[發明專利]一種抗痛風藥Lesinurad的新型制備方法及其關鍵中間體

有效

• 申請號: 201710346180.2
• 申請日: 2017-05-17
• 公開（公告）號: CN108947919B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 李青;夏豐敏;黃超;郭效文;陶安平;黃魯寧;安建國;陳茜;顧虹
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥股份有限公司;浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;C07D249/08
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

本發明提供了一種抗痛風藥Lesinurad的新的合成工藝以及新型的中間體。采用本發明提供的工藝可將化合物IV不經分離直接轉化為產物III,大大提供了反應的收率和簡化了操作步驟。另外本發明提供的新中間體的合成不需要用到高毒性的硫光氣和二硫化碳，大大提高了工藝的安全和環保性。總之，本發明提供的新制備工藝來合成Lesinurad具有高效，經濟，安全，環保和適合工業化生產等巨大優勢。其中R為環丙烷基、鹵素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基，優選地R為環丙烷基；R₃代表COCH₃，或者R₃代表芐基或CH₂R₄，其中R₄代表酯基、CN、CH₂OH或被選自C1～C6烷基、鹵素中的一種或多種取代的苯基；X為鹵素。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，提供了一種Lesinurad的新型制備方法及其關鍵中間體。

背景技術

痛風是由單鈉尿酸鹽(MSU)沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關。全球痛風患者高達2000多萬。Lesinurad是一款口服SLC22A12，也被稱為尿酸鹽轉運體1(URAT1)和有機陰離子轉運蛋白4(OAT4)抑制劑。2015年12月歐洲藥品管理局(EMA)批準阿斯利康的藥物Lesinurad與另一種降低體內尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑聯用作為與痛風關聯高尿酸血癥的治療。

以下文獻報道了該化合物的合成路線：

(1)專利WO2006026356報道的合成路線如下：

該路線為原研廠家報道的化合物專利路線，反應步驟冗長，總收率較低，且路線中使用了高毒性的硫光氣，對環境，健康和安全有一定的影響。

(2)專利WO2014008295報道的合成路線如下：

該路線為原研廠家的制備專利，總收率較好，但路線中使用高毒性的硫光氣。

(3)中國專利CN102040546報道的合成路線如下

該路線雖然避免使用對環境，健康及安全有害的硫光氣,但具有所使用的原料不易得，價格昂貴，且總收率較低等缺點。

(4)中國專利CN103524440報道的合成路線如下：

該路線和原研廠家的制備路線所用思路類似，都是通過不同的聯肼類試劑環合得到巰基三氮唑環，然后上溴再水解得到Lesinurad。但該方法反應步驟長，且路線中使用了高毒性的二硫化碳，該工藝在溴化步驟中需要過柱純化，操作復雜，不適合工業化生產。

綜合分析現有的Lesinurad制備方法可知，發現Lesinurad結構上的溴大多是通過氨基轉化而來，該步驟操作復雜且所用原料或試劑價格昂貴，生產成本高。另外現有的制備方法大多用到高毒性的硫光氣或二硫化碳，從而造成這些路線在反應操作安全性，經濟性以及規模化生產上存在諸多不利因素。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種Lesinurad的新型制備方法以及新的中間體，該制備方法更經濟、更高效、更安全、更環保、適于大規模工業化生產的合成工藝。

本發明通過以下技術方案實現：一種Lesinurad中間體通式III的制備方法，具體合成路線如下：

其中R為環丙烷基、鹵素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基，優選地R為環丙烷基；