[發(fā)明專利]一種達(dá)沙替尼納米制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710344598.X
• 申請日: 2017-05-16
• 公開（公告）號: CN107157941B
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 樂園;陳鵬;沈煜棟;林謖軒;戴田晨
• 申請（專利權(quán)）人: 北京化工大學(xué)
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/506;A61K47/38;A61K47/26;A61P35/02
• 代理公司: 北京志霖律師事務(wù)所 11575
• 代理人: 潘士霖

本發(fā)明公開了一種達(dá)沙替尼納米制劑，包括達(dá)沙替尼、輔料和附加劑；按質(zhì)量份數(shù)計，所述達(dá)沙替尼5?40份，輔料30?80份，附加劑10?40份，所述達(dá)沙替尼的粒徑小于1μm。還公開了前述制劑的制備方法。本發(fā)明通過調(diào)節(jié)輔料的組成、濃度和制備工藝參數(shù)來優(yōu)化納米藥物的粒徑和溶出性能，使得藥物的溶出性能大幅度提升，15min的藥物溶出度達(dá)91％?94％，且生產(chǎn)工藝簡單，能夠大批量生產(chǎn)，無須高溫、高壓、化學(xué)反應(yīng)等容易破壞藥物成分的方法，工藝條件溫和，利于工業(yè)化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種達(dá)沙替尼納米制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

達(dá)沙替尼(Dasatinib)，是由美國百時美施貴寶(BMS)公司開發(fā)，商品名為Sprycel，于2006年首次在美國以片劑形式上市，用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城染色體陽性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期成年患者。目前該藥已經(jīng)在全世界大多數(shù)國家被批準(zhǔn)上市。

達(dá)沙替尼化學(xué)名稱:N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。其分子式為C₂₂H₂₈N₇ClO₃S，相對分子質(zhì)量為488.2，結(jié)構(gòu)式如下：

達(dá)沙替尼是一種全新的口服酪氨酸激酶抑制劑，體外試驗中其抑制激酶能力強(qiáng)于伊馬替尼與尼羅替尼。其對CML患者無論是慢性期、加速期還是急變期，均顯示了良好的血液學(xué)緩解和持續(xù)的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，且具有較佳的耐受性。

由于達(dá)沙替尼水溶性差，而藥物的吸收速率又取決于溶出速率，因此限制其在人體內(nèi)發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致該藥物制劑的生物利用度較低。提高水難溶性藥物的溶解度和溶解速率是提高其生物利用度的關(guān)鍵。

為了提高達(dá)沙替尼藥物的溶出速率，技術(shù)人員做了大量的工作。例如，公開號為CN103845332A的中國發(fā)明專利申請文件中，公開了一種達(dá)沙替尼藥用組合物及其制備方法，該發(fā)明中的阻滯劑可改善固體制劑的微環(huán)境，可以提高制劑的穩(wěn)定性和溶出速率；其缺陷在于：該發(fā)明所用達(dá)沙替尼的顆粒粒徑為微米級，僅對配方進(jìn)行優(yōu)選并不能解決藥物本身難溶的問題。公開號為CN105560247A的中國發(fā)明專利申請文件中，公開了一種達(dá)沙替尼組合物片劑及其制備方法，該發(fā)明中的達(dá)沙替尼組合物片劑，溶出度高，穩(wěn)定性好，水分及雜質(zhì)含量低；其缺陷在于：制備過程耗時長，難以大批量生產(chǎn)。公開號為CN105106159A的中國發(fā)明專利申請文件中，公開了一種治療血癌的藥物達(dá)沙替尼組合物片劑，該發(fā)明通過使用達(dá)沙替尼新晶型進(jìn)行片劑的制備，相比于現(xiàn)有技術(shù)溶出度有所提高；其缺陷在于：通過調(diào)節(jié)制劑的配方以及改變藥物有效成分的晶型等方法對藥物的溶出度和生物利用度的改善效果有限。

綜上所述，現(xiàn)有上述方法存在藥物顆粒粒徑大、分布不均，難以大幅度提高藥物的溶出速率且制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高等缺點。

因此，針對現(xiàn)有的不足，需要提供一種新的達(dá)沙替尼制劑及制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的第一個技術(shù)問題是提供一種達(dá)沙替尼納米制劑。該制劑溶出性能大幅度提升，15min的藥物溶出度達(dá)91％-94％；且生產(chǎn)工藝簡單，能夠大批量生產(chǎn)，無須高溫、高壓、化學(xué)反應(yīng)等容易破壞藥物成分的方法，工藝條件溫和，利于工業(yè)化。

本發(fā)明要解決的第二個技術(shù)問題是提供一種達(dá)沙替尼納米制劑的制備方法。

為解決上述第一個技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

一種達(dá)沙替尼納米制劑，包括達(dá)沙替尼、輔料和附加劑；按質(zhì)量份數(shù)計，所述達(dá)沙替尼5-40份，輔料30-80份，附加劑10-40份，所述達(dá)沙替尼的粒徑小于1μm。