[發明專利]紫草寧苯甲酰丙烯酸羧酸酯類衍生物的合成及生物活性評價

有效

• 申請號: 201710340961.0
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN108863798B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 楊永華;儲淑娟;胡翠;王子振;楊榮武;王小明;林紅燕;邱寒月;韓洪葦
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07C69/738
• 分類號: C07C69/738;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一類紫草寧衍生物及其在腫瘤抑制方面的應用。通過合成手段將相應苯甲酰丙烯酸衍生物與紫草寧連接，獲得相應酯類衍生物，體外抗腫瘤的活性研究表明，這類紫草寧苯甲酰丙烯酸羧酸酯類衍生物對腫瘤細胞株有很強的抑制活性。

一、技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一種紫草寧苯甲酰丙烯酸羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應用。

二、背景技術

紫草是一種重要的藥用植物，屬于一年生或者多年生的草本植物。其產生天然的次生代謝物紫草寧及其衍生物紫草寧具有多重藥理活性，如殺菌、消炎、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤等。近年來研究表明，它作為先導物在抑制腫瘤細胞增殖的功能分子研究方面有很大的潛力。Hyo jung L等研究紫草素及其衍生物對血管相關生長因子的活性，抑制血管生長，最終抑制肺腺癌腫瘤的生長。劉立華等對腹水型肉瘤的研究中發現，紫草寧衍生物能增強小鼠自然殺傷性細胞的活性，可以長時間內抑制腫瘤生長。同時，紫草寧衍生物SYUNZ-7(1-18)也能夠抑制小鼠鼻咽癌細胞血管的再生并且呈現時間和濃度的依賴性。H.Jing等研究發現，紫草寧通過FOXO轉錄因子和線粒體途徑以及抑制蛋白激酶ERK信號通路誘導細胞凋亡。

本課題組在多年的研究過程中，獲得了多系列紫草寧衍生物，并申請了相關專利：紫草寧含氟羧酸酯類衍生物及其合成方法和應用(申請號：201110412497.4)以及紫草寧肉桂酸酯類衍生物及其合成方法和應用(申請號：201210002020.3)，發現了若干具有高效抑制腫瘤細胞活性的功能分子。

紫草寧本身具有良好的抗腫瘤活性，但是分子本身毒性較大，不利于后期臨床應用。因此對紫草寧進行結構修飾，提高抗癌活性，克服其缺點，獲得高效低毒的衍生物成為主要的研究課題。

三、發明內容

本發明以紫草寧為起始原料，通過半合成獲得一類新穎紫草寧苯甲酰丙烯酸羧酸酯類衍生物。抗腫瘤活性表明，該衍生物對腫瘤細胞株H460、MCF-7、HeLa、A549具有明顯的抑制活性，其中在A549細胞活性結果中，化合物7活性最優，IC₅₀值達到4.37±0.46μM；本發明需要解決的問題是提供一類結構新穎的紫草寧羧酸酯類衍生物及其制備方法和在腫瘤抑制中的應用。

本發明的紫草寧苯甲酰丙烯酸羧酸酯類衍生物結構式如式I所示：

本發明的式I結構紫草寧羧酸酯類衍生物是通過紫草寧與相應羧酸的半合成得到新穎的結構活性功能化合物。

本發明通過體外腫瘤細胞抑制活性證明紫草寧羧酸衍生物對MCF-7、HeLa、H460、A549具有明顯的抑制活性，化合物7對四種癌細胞的抑制作用非常明顯，而且對A549細胞的抑制活性最強，IC₅₀值達到4.37±0.46μM。詳見附圖1、2、3、4。通過毒性實驗證明了這一類新穎的化合物對改造后人正常的肝細胞(L02)毒副作用低，而紫草寧和上市藥物gefitinib對其毒性較大。此外，細胞凋亡實驗證明，化合物7對A549細胞凋亡具有濃度和時間依賴性的效果。詳見附圖5，附圖6。

本發明與現有技術相比較其有益效果：

在本發明中，所獲紫草寧苯甲酰丙烯酸羧酸酯類衍生物與紫草寧相比，均具有明顯的腫瘤細胞抑制活性，部分新穎化合物對腫瘤細胞株的抑制活性明顯優于其母體分子紫草寧，并且毒副作用低。同時化合物7對A549細胞增殖的抑制最為明顯。本研究擬通過激光共聚焦及western blot手段對藥物作用機制進行深入探究。

四：附圖說明

圖1表示化合物1-15及紫草寧對MCF-7細胞增殖的抑制

圖2表示化合物1-15及紫草寧對HeLa細胞增殖的抑制

圖3表示化合物1-15及紫草寧對H460細胞增殖的抑制