[發(fā)明專利]可用于藥物加載和釋放的可注射型自愈合凝膠及其制備方法和應用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710335183.6 | 申請日： | 2017-05-12 |
| 公開（公告）號： | CN107007881B | 公開（公告）日： | 2020-11-27 |
| 發(fā)明（設計）人： | 王華楠 | 申請（專利權）人： | 深圳華諾生物科技有限公司 |
| 主分類號： | A61K47/42 | 分類號： | A61K47/42;A61L27/18;A61L27/20;A61L27/22;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/54;A61L27/58;B33Y70/00;B33Y80/00 |
| 代理公司： | 大連東方專利代理有限責任公司 21212 | 代理人： | 李銀姬;李馨 |
| 地址： | 518104 廣東省深圳市寶安區(qū)沙井街*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 用于 藥物 加載 釋放 注射 愈合 凝膠 及其 制備 方法 應用 | ||
1.一種由高分子微凝膠顆粒組成的、用于藥物緩釋的、可注射型自愈合膠體凝膠的制備方法，包括以下步驟：
(1)以明膠為原料，使其在去離子水中加熱溶解，配置濃度為2.5～10w/v％的明膠水溶液，調pH值為1-6或8-14，向溶液中加入2倍體積的極性有機溶劑，生成明膠微凝膠顆粒分散液，加入交聯(lián)劑交聯(lián)反應1～12h，離心、清洗得到明膠微凝膠顆粒；
其中，所述明膠微凝膠顆粒的zeta電勢為-30～+30mV，所述明膠微凝膠顆粒的直徑為100nm～2000nm；
(2)將步驟(1)制備得到的表面zeta電勢+10mV的明膠微凝膠顆粒，分散在pH5的酸性水溶液或pH9的堿性水溶液中，得明膠微凝膠顆粒的分散液，再與帶負電荷的有機高分子顆粒分散液按照顆粒數(shù)比1:5～5:1共混，共混的兩種顆粒直徑比為1:5～5:1，用pH調節(jié)劑調pH至7.0，冷凍干燥，得到明膠微凝膠顆粒凍干粉末I；
(3)將步驟(1)制備得到的表面zeta電勢-10mV的明膠微凝膠顆粒，分散在pH5的酸性水溶液或pH9的堿性水溶液中，得明膠微凝膠顆粒的分散液，再與帶正電荷的有機高分子顆粒分散液按照顆粒數(shù)比1:5～5:1，混合，共混的兩種顆粒直徑比為1:5～5:1，用pH調節(jié)劑調pH至7.0，冷凍干燥，得到明膠微凝膠顆粒凍干粉末II；
(4)明膠微凝膠顆粒凍干粉末I或明膠微凝膠顆粒凍干粉末II分別與水性溶液共混，攪拌混合，得可注射型自愈合膠體凝膠；
其中，所述的帶正電荷的有機高分子顆粒的表面電荷為+5～+60mV，帶負電荷的有機高分子顆粒的表面電荷為-5～-60mV，所述有機高分子顆粒的直徑為20nm～500μm；
所述的帶正電荷的有機高分子顆粒分散液以殼聚糖、A型明膠、聚丙烯酰胺、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、聚乙烯亞胺中的一種或幾種作為原料制備得到，所述的帶負電荷的有機高分子顆粒分散液以透明質酸、海藻酸、A型明膠、B型明膠或聚丙烯酸中的一種或幾種作為原料制備得到；
在步驟(4)中制備得到的可注射型自愈合膠體凝膠中膠體顆粒占膠體凝膠總體積的百分比為100vol％。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中所述的極性有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃中的一種或幾種的組合；所述的交聯(lián)劑為戊二醛、甘油醛、甲醛、碳二亞胺、二鹵代烷、異氰酸酯、二異氰酸酯、谷氨酰胺轉胺酶、京尼平中的一種或幾種。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中所述的交聯(lián)反應的反應體系中交聯(lián)劑與明膠中氨基基團的摩爾比0.1。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)和步驟(3)中所述的酸性水溶液和堿性水溶液中所含有的離子濃度均小于200mM。
5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)和步驟(3)中所述的pH調節(jié)劑包括酸性物質和堿性物質，所述酸性物質為葡萄糖酸內酯、HCl、HNO3、H2SO4中的一種或幾種，所述堿性物質為尿素和脲酶的組合、或者氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氨水中的一種或幾種。
6.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(4)中所述的水性溶液是任意離子濃度1000mM且pH值為5～9的水溶液、親水性高分子的水溶液、非水溶性的納米顆粒分散液中的一種或幾種的組合。
7.一種可加載生物活性物質或活體細胞的、可注射型自愈合凝膠載體，其特征在于，將權利要求1中制備得到的明膠微凝膠顆粒凍干粉末I、明膠微凝膠顆粒凍干粉末Ⅱ或可注射型自愈合膠體凝膠與含有生物活性物質或活細胞的水性溶液共混而制備得到。
8.權利要求7所述的可加載生物活性物質或活體細胞的、可注射型自愈合凝膠載體作為可注射型組織工程支架材料或3D生物打印墨水的應用。
9.根據(jù)權利要求7所述的可加載生物活性物質或活體細胞的、可注射型自愈合凝膠載體，其特征在于，所述的水性溶液的離子濃度是100～200mM，pH值為6.5～7.8。
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