[發明專利]吡啶取代的酰肼衍生物及其用途

在審

• 申請號: 201710333832.9
• 申請日: 2017-05-12
• 公開（公告）號: CN108863914A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 金傳飛;陳康智;李世璽;張英俊
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/53
• 分類號: C07D213/53;C07D213/65;A61K31/4406;A61K31/44;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/16;A61P27/02;A61P11/06;A61P1/16;A61P1/18;A61P13/12;A61P35/00
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本發明公開了吡啶取代的酰肼衍生物及其用途，具體地，本發明涉及一類新穎的吡啶取代的酰肼衍生物以及包含該類化合物的藥物組合物，它們對神經細胞具有較好的保護作用。本發明還涉及制備這類化合物和藥物組合物的方法，以及它們在制備治療與谷氨酸興奮性毒性、氧化應激損傷或自由基有關的疾病，或神經退行性疾病，特別是阿爾茨海默病的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及用于神經保護的化合物和組合物，及其使用方法和用途。特別地，本發明所述的是與谷氨酸興奮性毒性、氧化應激損傷或自由基有關的吡啶取代的酰肼衍生物。

背景技術

目前，關于治療急性神經損傷(如中風、脊椎損傷)和慢性神經退行性疾病(如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、視網膜變性等)的有效藥物非常少。因此，急需開發具有保護神經元、促進神經再生和/或記憶形成作用的藥物來治療這些毀滅性的損傷或疾病。

在過去幾十年里，神經營養生長因子(如神經生長因子、腦衍生神經營養因子、神經營養因子-3等)被作為很有前景的備選藥物來治療急性或慢性的神經退行性疾病。這些蛋白質神經營養生長因子在神經功能維持上起著非常重要的作用。然而，臨床研究表明：蛋白質神經營養因子由于藥代動力學性質差，生物相容性低，腦屏障穿透性差以及多重效應，治療效果并不好。因而，對非肽類的小分子神經營養因子進行了大量積極的研究。

神經退行性疾病(如阿爾茨海默病、帕金森病)的神經細胞死亡與反常的細胞凋亡速率是相關的(Thompson,Science,1995,267:1456-1462)。細胞凋亡抑制劑或者神經細胞死亡抑制劑可以促進神經細胞再生，其中，肽類的半胱天冬酶抑制劑和神經營養因子一樣，難以穿過血腦屏障。但小分子神經營養因子具有潛在的口服給藥性和穿透血腦屏障的能力，因而，開始研究關于細胞凋亡的小分子抑制劑(Huang,Chem&Biol.,2002,9:1059-1072)。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期癡呆的主要類型，是老年人認知和精神衰退的主要病因，是嚴重影響老年人生活質量的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征。阿爾茨海默病不僅惡化個人和社會生活質量，也會使病人和周圍的其他人感到痛苦。阿爾茨海默病是位于癌癥、心臟病和腦溢血之后的第四位高死亡原因。

根據我國多個流行病學調查結果，65歲以上人群中AD的患病率約為5％，其發病率一般隨年齡的增加而增加。對于發達國家的研究統計表明，患有阿爾茨海默病的病人的數量比例也是隨著年齡的增加而增加。其中，60多歲的人群、70多歲的人群和80多歲的人群中患病率分別為15-20％、30-40％和60％。由此可見，80多歲的人群中患AD的情況很嚴重，每對配偶中的一個人就患有阿爾茨海默病。

導致阿爾茨海默病的病因有多種，目前主要是根據病因來治療阿爾茨海默病。首先，根據現有的研究，患有阿爾茨海默病的病人具有低濃度的乙酰膽堿，當乙酰膽堿酯酶被抑制時，通過增加乙酰膽堿的濃度而改善阿爾茨海默病的癥狀；第二，通過研究阿爾茨海默病的遺傳因素來延遲阿爾茨海默病的進展，所述遺傳因素涉及Aβ(β-淀粉樣蛋白)的合成、進行、神經元的累積和在皮層中β-淀粉樣蛋白的沉積。同樣地，通過發現降低β-淀粉樣蛋白的細胞外濃度的控制因素，并選擇性地除去在腦內的β-淀粉樣蛋白沉積物，可以治療阿爾茨海默病；第三，通過使用雌激素、抗氧化劑、游離基清除劑或抗炎劑可以間接防止阿爾茨海默病的進一步惡化；第四，通過防止突觸和神經元的逐漸和不可逆的退化來治療阿爾茨海默病。