[發(fā)明專利]一種治療白血病的聯(lián)用藥物及其用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710321902.9
• 申請(qǐng)日: 2017-05-09
• 公開（公告）號(hào): CN108853506A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于藝梅;李曉莉;陳剛;陶建林;鮑文娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61K31/506;A61K31/427;A61K31/255;A61P35/02
• 代理公司: 北京坦路來(lái)專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來(lái)

一種治療白血病的聯(lián)用藥物及其用途，所述聯(lián)用藥物包括5?HT1A受體激動(dòng)劑和白消安。所述聯(lián)用藥物在治療白血病，尤其是治療慢性粒細(xì)胞白血病方面的治療效果顯著優(yōu)于白消安單獨(dú)使用的治療效果，具有協(xié)同增效的作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療白血病的聯(lián)用藥物及其用途。

背景技術(shù)

白血病是一種造血系統(tǒng)腫瘤疾病，慢性粒細(xì)胞白血病是白血病的一種，其發(fā)病率為白血病的18.6％(約1/5)。慢性粒細(xì)胞白血病是一種嚴(yán)重影響血液及骨髓的惡性腫瘤，特點(diǎn)是產(chǎn)生大量不成熟的白細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓正常造血，并且能夠通過血液擴(kuò)散至全身，導(dǎo)致病人出現(xiàn)貧血、出血、感染及器官浸潤(rùn)。

白消安，化學(xué)名為1,4-丁二醇二甲磺酸酯，結(jié)構(gòu)為：

屬于雙甲基磺酸酯類的雙功能烷化劑，為細(xì)胞周期非特異性藥物，進(jìn)入人體內(nèi)磺酸酯基團(tuán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)打開，通過與細(xì)胞DNA內(nèi)鳥嘌呤起烷化作用而破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，對(duì)細(xì)胞毒性主要表現(xiàn)在對(duì)粒細(xì)胞生成的明顯抑制作用，其次是對(duì)血小板和紅細(xì)胞的抑制，對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制作用較弱。所以白消安非常適合用于慢性粒細(xì)胞白血病的治療，特別是慢性期的緩解治療，雖然不能治愈該癥，但能非常有效地減輕粒細(xì)胞總負(fù)荷，緩解癥狀及改善患者的生存質(zhì)量，有效提高患者的存活時(shí)間。

近年來(lái)隨著慢粒發(fā)病機(jī)理研究的進(jìn)展，白消安的應(yīng)用為大劑量間歇療法和大劑量沖擊療法，由于有蓄積作用，其毒性能使病人的血小板急劇減少，并由于用量過大常導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、皮膚色素沉著、乏力、惡心、嘔吐、體重下降、停經(jīng)、睪丸萎縮、肺間質(zhì)纖維化等。并且證明，白消安可誘發(fā)再障，白消安誘發(fā)再障與用量、停藥時(shí)間及個(gè)體敏感性有關(guān)，尤其大劑量易致再障。

坦度螺酮最早是由日本住友制藥株式會(huì)社研制而成，于1996年在日本獲準(zhǔn)上市。它是一種5-羥色胺受體激動(dòng)劑，屬于第3代抗焦慮藥，主要用于治療焦慮或其他伴焦慮狀態(tài)的疾病。由于作用機(jī)制的特異性，坦度螺酮及其鹽在臨床上用于治療焦慮癥時(shí)，具有用藥安全性高、副反應(yīng)少、無(wú)松弛肌肉和鎮(zhèn)靜作用、無(wú)依賴性和停藥戒斷現(xiàn)象、長(zhǎng)期應(yīng)用后在體內(nèi)無(wú)蓄積等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)過長(zhǎng)期臨床應(yīng)用驗(yàn)證，坦度螺酮對(duì)多種狀況下的焦慮都有良好效果，在抗焦慮領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。但是還沒有用于白血病治療方面的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種治療白血病的聯(lián)用藥物及其用途，所述聯(lián)用藥物包括5-HT1A受體激動(dòng)劑和白消安，所述聯(lián)用藥物在治療白血病方面具有顯著的協(xié)同增效作用。

本發(fā)明提供一種治療白血病的聯(lián)用藥物，其特征在于，所述聯(lián)用藥物包括5-HT1A受體激動(dòng)劑和白消安。

可選地，所述聯(lián)合藥物為包含5-HT1A受體激動(dòng)劑單藥制劑和白消安的單藥制劑的藥物，或者為含有5-HT1A受體激動(dòng)劑和白消安的藥物組合物。

可選地，上述的聯(lián)用藥物，其特征在于，所述的5-HT1A受體激動(dòng)劑為選自坦度螺酮、丁螺環(huán)酮、魯拉西酮、阿奈螺酮、比螺酮、伊沙匹隆、吉哌隆、烏拉地爾、沃替西汀、阿立哌唑、卡利拉嗪、依匹唑哌、依托拉嗪、齊拉西酮、維拉佐酮、吉哌隆、沙立佐坦、氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或其化合物的前體中的一種或多種。

可選地，上述的聯(lián)用藥物，其特征在于，所述的5-HT1A受體激動(dòng)劑為選自坦度螺酮、丁螺環(huán)酮、魯拉西酮或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種。

可選地，上述的聯(lián)用藥物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為藥學(xué)上可接受的堿或酸加成鹽，以及藥學(xué)上可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基銨鹽。

可選地，上述的聯(lián)用藥物，其特征在于，所述坦度螺酮的藥學(xué)上可接受的鹽包括坦度螺酮的鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽；優(yōu)選為坦度螺酮的枸櫞酸鹽。

可選地，上述的聯(lián)用藥物，其特征在于，所述前體可經(jīng)過生物代謝形成活性化合物或化合物的晶體形式。