[發明專利]gp130抑制劑在制備干預和治療肥胖導致的血糖代謝疾病產品中的應用

有效

• 申請號: 201710320342.5
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN106924736B
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 張俊杰;孫書宏;宋建穩
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/713;A61P3/04;A61P3/08;A61P3/10;G01N33/68
• 代理公司: 11245 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 關暢;白艷

本發明公開了gp130抑制劑在制備干預和治療肥胖導致的血糖代謝疾病產品中的應用，本發明提供了抑制gp130表達和/或活性的物質在如下1)?4)中至少一種中的應用：1)制備干預和/或治療動物肥胖導致的血糖代謝疾病產品；2)制備抑制脂肪組織或脂肪細胞中ATX的表達產品；3)制備降低血漿中LPA和/或ATX水平的產品；4)制備抑制脂肪細胞中STAT3活化的產品。本發明發現gp130抑制劑處理可以下調脂肪細胞中ATX的表達，顯著改善肥胖相關的血糖代謝異常。在這些研究成果的基礎上，提出了以gp130為靶點干預和治療肥胖導致的二型糖尿病的新策略。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，尤其涉及gp130抑制劑在制備干預和治療肥胖導致的血糖代謝疾病產品中的應用。

背景技術

隨著人民生活質量的提高，肥胖已經漸漸成為21世紀最嚴重的慢性疾病之一。有研究表明，肥胖與二型糖尿病、心血管疾病及癌癥等多種疾病都有直接的聯系。隨著科學的進步，尤其是在近二十年的研究中，人們發現脂肪組織不僅僅是一種儲能組織，而且是一種多功能的活躍的分泌器官。已經有研究發現，脂肪細胞可以分泌出包括白介素(Interleukin、IL)、干擾素(interferon、IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor、TNF)在內的多種細胞因子，參與慢性炎癥應答、腫瘤發生等多種生理和病理過程。

Autotaxin(ATX)是核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(nucleotide pyrophosphatase,NPP)家族中的一員即NPP2，是一個分泌型糖蛋白。它具有lysoPLD活性，其主要功能是催化溶血磷脂膽堿(LPC)水解生成溶血磷脂酸(LPA)。ATX是催化LPA生成的關鍵酶，LPA是一種生物活性磷脂分子，可以通過細胞表面的LPA受體發揮生物學功能。ATX是生成LPA的關鍵酶，ATX在脂肪細胞中高表達，條件性敲除脂肪細胞中的ATX基因，小鼠血漿中ATX含量降低50％,血漿中LPA濃度下調38％，這表明脂肪組織是體內ATX的主要來源。當飼喂高脂食物(High-fat Diet,HFD)導致肥胖發生時，小鼠脂肪細胞中ATX的表達顯著升高，血漿中LPA的含量顯著增加，同時表現出胰島素抵抗癥狀。與野生型小鼠比較，飼喂HFD的脂肪細胞ATX特異敲除(FATX-KO)小鼠的胰島素抵抗癥狀顯著減弱。遺傳性肥胖的db/db糖尿病模型小鼠的脂肪細胞中，ATX的表達也顯著升高，而且與胰島素抵抗程度密切相關。臨床研究發現，與正常人相比肥胖患者的內臟脂肪中ATX的表達顯著升高；與葡萄糖代謝正常的肥胖患者相比，在患有糖尿病或表現葡萄糖耐量受損癥狀的肥胖人群中，脂肪組織ATX的表達水平更高。所有這些研究均表明，肥胖可以導致脂肪細胞中ATX表達的異常增加，由此引起的ATX/LPA水平上調與肥胖個體的葡萄糖代謝紊亂有密切的關系。

IL-6家族細胞因子是多個細胞因子的統稱，包含IL-6、LIF、IL-11、CT-1、CNTF、OSM等，它們通過與細胞表面的特異性受體結合，激活下游信號通路發揮生物學功能。gp130是IL-6家族細胞因子受體中共有的一個亞基，當受到外界IL-6家族細胞因子刺激時，gp130自我形成二聚體或與另一個細胞因子特異性跨膜受體形成二聚體后，結合細胞外膜特異受體(例如IL6Receptor-α)形成受體復合物，介導激活JAK-STAT、PI3K-Akt和MAPK等下游信號通路。IL-6家族因子都需要gp130受體來參與介導發揮其生物學功能，因此IL-6家族細胞因子又被稱為gp130細胞因子。脂肪細胞可以表達分泌IL-6、IL-11、LIF、CNTF和CT-1等多個IL-6家族細胞因子。脂肪是產生IL-6的主要組織，健康人體中1/3的IL-6由脂肪組織產生。肥胖個體的脂肪組織處于一種慢性炎癥狀態，發生免疫細胞的大量侵潤，引起脂肪組織中IL-6、TNF-α等促炎癥細胞因子的表達水平顯著升高，是造成肥胖脂肪組織功能失調、導致肥胖相關疾病發生的重要因素之一。

發明內容

本發明的一個目的是提供抑制gp130表達和/或活性的物質或阻斷gp130介導的JAK-STAT3信號通路的物質的用途。