[發明專利]一種用于腫瘤高效治療的凝膠材料及其制備方法在審

申請號：	201710317689.4	申請日：	2017-05-08
公開（公告）號：	CN107242997A	公開（公告）日：	2017-10-13
發明（設計）人：	王啟剛;王霞;吳青;位青聰	申請（專利權）人：	同濟大學
主分類號：	A61K9/06	分類號：	A61K9/06;A61K47/18;A61K47/36;A61K47/42;A61K41/00;A61K49/22;A61K9/00;A61P35/00;C08B37/08;C07D307/46
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種用于腫瘤高效治療凝膠材料及其制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及醫用納米生物材料技術領域，尤其是涉及一種用于腫瘤高效治療的凝膠材料及其制備方法。

背景技術

近年來，我國惡性腫瘤的發病率呈逐年上升的趨勢，嚴重危害到人類的健康。當前腫瘤的主要治療方法即為創傷性外科手術和化療，目前的效果往往不僅未能有效抑制癌癥死亡率，其長期治療的毒副作用還會造成患者機體功能急劇下降，導致醫源性、藥源性疾病激增，治療本身造成患者新的身心創傷甚至殘疾。怎樣實現更加安全、有效的腫瘤治療已成為一項重大的社會問題，也是材料、化學、生物、臨床、工程等多學科科研工作者們所共同面對的亟待突破的難題。

近年來，研究人員逐漸認識到，腫瘤與細胞外基質(ECM)、血管、結締組織以及其環境中的免疫細胞，即腫瘤微環境(TME)緊密相關，直接關系著腫瘤的生長、侵襲和轉移行為。基于與正常組織的差異對生物體微環境進行研究，如不同的血管異常、氧化狀態、pH值和代謝狀態等，已然成為提出相應最優治療策略的先決條件。這些特異性變化在生物機制研究、藥物篩選及許多疾病，尤其是腫瘤的診斷和治療發揮著關鍵作用。

活性氧組分(ROS)是所有生物系統微環境中氧代謝的活性衍生物，也是免疫系統應對感染、刺激或損傷的第一響應，與許多疾病，包括癌癥、炎癥反應、動脈粥樣硬化、哮喘和囊性纖維化等密切相關。一般主要包括過氧化氫(H₂O₂)、超氧自由基(·O₂^-)、羥基自由基(·OH)、單線態氧(¹O₂)以及過氧自由基(ROO˙)和次氯酸/次氯酸根離子(HOCl/^-OCl)等。生物醫學和納米技術的研究開發出一系列納米探針和載體材料去響應性檢測異常高水平的ROS，最終實現病變組織部位的響應性治療研究。首先，在成像檢測方面，由于H₂O₂組分較高的穩定性和含量(可達50-100μM)成為探針設計的最主要基礎成分。奧塔哥大學的Winterbourn教授和加利福利亞大學的Chang CJ教授(Winterbourn,C.C.,Reconciling the chemistry and biology of reactive oxygen species.Nat Chem Biol 2008,4,278-286)、長春應化所謝志剛教授(Chen,X.Q.；Wang,F.；Hyun,J.Y.；Wei,T.W.；Qiang,J.；Ren,X.T.；Shin,I.；Yoon,J.,Recent progress in the development of fluorescent,luminescent and colorimetric probes for detection of reactive oxygen and nitrogen species.Chem Soc Rev 2016,45,2976-3016.)、韓國梨花女子大學Juyoung Yoon和Injae Shin教授(Miller,E.W.；Tulyanthan,O.；Isacoff,E.Y.；Chang,C.J.,Molecular imaging of hydrogen peroxide produced for cell signaling.Nat Chem Biol 2007,3,263-267.)等研究者課題組基于H₂O₂誘導硼化物價鍵氧化降解的機理(Phenylboronate-to-phenol Transformation)，設計硼化物共軛的熒光素與H₂O₂反應斷開，導致熒光素發光行為或聚集狀態發生變化，最終成功實現生物體病變部位響應性熒光檢測；其次，在響應性治療方面，北卡羅萊納大學教堂山分校Guzheng教授(Hu,X.；Yu,J.；Qian,C.；Lu,Y.；Kahkoska,A.R.；Xie,Z.；Jing,X.；Buse,J.B.；Gu,Z.,H₂O₂-responsive vesicles integrated with transcutaneous patches for glucose-mediated insulin delivery.ACS Nano 2017,11,613-620.)、南京大學郭子健教授課題組(Chen,H.C.；Tian,J.W.；He,W.J.；Guo,Z.J.,H₂O₂-activatable and O₂-evolving nanoparticles for highly efficient and selective photodynamic therapy against Hypoxic tumor cells.J Am Chem Soc 2015,137,1539-1547.)、清華大學許華平教授、喬治亞理工學院夏幼南教授(Shim,M.S.；Xia,Y.N.,A reactive oxygen species(ROS)-responsive polymer for safe,efficient,and targeted gene delivery in cancer cells.Angew Chem Int Edit 2013,52,6926-6929.)等課題組主要集中研究通過病變部位富集的高水平ROS誘導載體材料中硼酸基、硫醚類及硒類等功能化分子發生氧化水解反應，實現材料直接解離或親疏水狀態變化導致的解組裝，實現治療性藥物、蛋白及基因的釋放而達到響應性治療效果，或利用H₂O₂增強氧含量而響應性增強光動力學(PDT)治療研究。由于ROS本身特殊的病理信息指示特性，國內外研究者對其響應性體系的設計、制備及其性能研究進行了廣泛研究。此外，針對腫瘤的養分葡萄糖設計制備腫瘤治療的材料也是成為研究的熱點。最近，美國NIH的陳小元教授課題組(Wenpei Fan,Nan Lu,Peng Huang,Yi Liu,Zhen Yang,Sheng Wang,Guocan Yu,Yijing Liu,Junkai Hu,Qianjun He,Junle Qu,Tianfu Wang,Xiaoyuan Chen.Glucose-Responsive Sequential Generation of Hydrogen Peroxide and Nitric Oxide for Synergistic Cancer Starving-Like/Gas Therapy.Angew Chem Int Edit 2016,DOI:10.1002/anie.201610682.)利用空心介孔二氧化硅材料裝載葡萄糖氧化酶，利用材料在腫瘤部位消耗葡萄糖轉化為葡萄糖酸和過氧化氫，切斷腫瘤賴以生長的能量供應，達到“餓死”腫瘤的目的。由于藥物載體本身限制和微環境成分的不穩定性，其體內循環過程中擔載藥物的泄漏及到達靶向區的響應性釋放不完全仍然是限制體內響應性治療的關鍵因素。因此，開發新的診療體系實現更加安全和高效的病變微環境響應性檢測治療是腫瘤診療研究的迫切需要。