[發明專利]一種瑞博西尼的合成工藝

有效

• 申請號: 201710314250.6
• 申請日: 2017-05-06
• 公開（公告）號: CN106928236B
• 公開（公告）日: 2019-05-31
• 發明（設計）人: 陳令浩
• 申請（專利權）人: 山東君瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種瑞博西尼的合成工藝，其中，該合成工藝包括以下步驟：1)在碳酸銫存在下，2?氯?4?環戊基氨基嘧啶與3?溴?2?氧代?N,N?二甲基丙酰胺在碘化亞銅和L?脯氨酸共同催化下進行反應得到2?氯?7?環戊基?N,N?二甲基?7H?吡咯[2,3?d]并嘧啶?6?甲酰胺；2)將步驟1)得到的產物與4?(6?氨基吡啶?3?基)哌嗪?1?羧酸叔丁酯發生親核反應，然后酸性條件下脫除甲酸叔丁酯得到瑞博西尼。本發明提供了的治療乳腺癌藥物瑞博西尼的合成工藝，反應步驟少，條件溫和，收率較高，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種瑞博西尼的合成工藝。

背景技術

瑞博西尼(Ribociclib)是由諾華公司研發的的高效口服抗癌藥物。瑞博西尼的化學名稱為7-環戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。

瑞博西尼(Ribociclib)是一種高度特異性細胞周期依賴性激酶(CDK4/6雙重抑制劑)，該藥物能夠顯著抑制多種神經細胞瘤生長。臨床研究結果，該藥物用于乳腺癌晚期治療，具有療效顯著。正是由于瑞博西尼的良好的效果，本領域的科研人員對其結構及其合成工藝已經有了較多的研究。

WO2010020675A中公開報道了一種瑞博西尼的制備方法，該方法以5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺為起始原料，先制備瑞博西尼中間體2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺然后再與Boc保護的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪親核、脫保護得到目標產物瑞博西尼。相關合成路線如下：

該方法反應步驟過長，導致最終產品收率較低，成本較高，不利于工業化生產。

另外，上述方法中中間體2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制備過程繁瑣，收率較低，且制備過程中還使用貴金屬催化劑等，限制了其在工業化生產中的使用。

因此，鑒于瑞博西尼的重要性，本領域亟需開發更好的瑞博西尼的合成工藝。

發明內容

鑒于上述現有的瑞博西尼合成過程中還存在上述缺陷，提出本發明，提供一種方法簡便，適合工業化生產的瑞博西尼的合成工藝。

本發明的發明人發現，2-氯-4-環戊基氨基嘧啶為原料，在碘化亞銅、L-脯氨酸以及碳酸銫存在下，將其與3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺反應，能夠直接高收率的得到2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺；然后再與Boc保護的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪親核、脫保護得到目標產物瑞博西尼。該方法避免使用貴重金屬催化，并且收率大大提高。

為了實現上述目的，本發明提供一種瑞博西尼的合成工藝，其中，該合成工藝包括以下步驟：

1)在碳酸銫存在下，2-氯-4-環戊基氨基嘧啶與3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亞銅和L-脯氨酸共同催化下進行反應得到2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺；

2)將步驟1)得到的2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺與4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯發生親核反應得到4-(6-(7-環戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，然后酸性條件下脫除甲酸叔丁酯得到瑞博西尼。