[發(fā)明專利]一種含炔基的甾核衍生物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710309447.0
• 申請日: 2017-05-04
• 公開（公告）號: CN107033207A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發(fā)明（設計）人: 楊國營
• 申請（專利權）人: 山東賽托生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J1/00
• 代理公司: 北京潤澤恒知識產(chǎn)權代理有限公司11319
• 代理人: 莎日娜

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學合成的技術領域，特別是涉及一種含炔基的甾核衍生物的制備方法。

背景技術

在藥物合成的領域中，甾體化合物中17位的改造是非常重要的一環(huán)。對17位進行炔化反應對于改造修飾甾核具有重要意義。專利號為CN105001294的專利申請公開了一種炔化方法，將氫氧化鉀，異丁醇在甲苯中脫水得到異丁醇鉀，再與乙炔反應制得炔鹽，最后與雄烯二酮反應制得炔化物。但該方案操作步驟繁瑣，原材料利用率低。

再者，專利號為CN105820203的專利申請公開了一種炔化方法，但該方法用到的叔丁醇鉀及四氫呋喃價格較貴，且乙炔利用率低，沒有明顯的經(jīng)濟價值。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于上述問題，提出了本發(fā)明實施例以便提供一種克服上述問題或者至少部分地解決上述問題的一種含炔基的甾核衍生物的制備方法。

為了解決上述問題，本發(fā)明實施例公開了一種含炔基的甾核衍生物的制備方法，所述方法包括以下步驟：

步驟、(1)第一置換反應：在反應釜中加入非質(zhì)子溶劑及堿性化合物，得到混合溶液，緩慢通入乙炔，使乙炔溶解于所述混合溶液中，進行置換反應，生成含有炔鹽的混合溶液；其中，所述非質(zhì)子溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種；所述堿性化合物包括氫氧化鉀、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丙醇鉀或異丙醇鈉中的一種；

步驟、(2)第二置換反應：向所述含有炔鹽的混合溶液中加入如下通式的化合物Ⅰ，并再次緩慢通入乙炔，化合物Ⅰ反應完全后，滴加硫酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至6～8，進行置換反應，得到中間產(chǎn)物；其中，所述N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜或N-甲基吡咯烷酮的重量與化合物Ⅰ的重量的比例為(5～8):1；所述氫氧化鉀、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丙醇鉀或異丙醇鈉的重量與化合物Ⅰ的重量的比例為1：(0.8～1.5)；

步驟、(3)提取：從所述中間產(chǎn)物中提取得到如下通式的化合物Ⅱ；

其中，所述R₂包括氫原子，所述R₁及所述R₄的結構中含有單鍵或雙鍵，所述R₃及所述R₅分別包括羥基或氫原子，所述R₆包括甲基或氫原子。

優(yōu)選地，所述乙炔的摩爾數(shù)與化合物Ⅰ的摩爾數(shù)的比例為(3～6)：1。

優(yōu)選地，所述第一置換反應中反應溫度為0℃～30℃，反應時間為2～8小時。

優(yōu)選地，所述第二置換反應中反應溫度為0℃～30℃，反應時間為2～4小時，并且滴加硫酸溶液后，反應溫度調(diào)節(jié)至0℃～5℃，反應時間增加1～3小時。

優(yōu)選地，所述從所述中間產(chǎn)物中提取得到如下通式的化合物Ⅱ的步驟包括：

將所述中間產(chǎn)物過濾后，得到過濾產(chǎn)物，用水洗滌所述過濾產(chǎn)物兩次，在60℃的真空條件下將洗滌后的過濾產(chǎn)物烘干，得到化合物Ⅱ。

本發(fā)明實施例包括以下優(yōu)點：

采用本發(fā)明實施例的方法可以制備得到高純度的含炔基的甾核衍生物，本發(fā)明實施例中，采用堿性化合物在非質(zhì)子極性溶劑中制備炔鹽，利用極性非質(zhì)子溶劑和堿性化合物配合既可以成級數(shù)倍增加堿性化合物的堿度有能有效增加乙炔的溶解性，同時生成的炔鹽因為極性非質(zhì)子溶劑的加入活性增強，同時具有反應效率高、反應條件溫、選擇性優(yōu)良、收率高、操作便利等特點，與現(xiàn)有技術的制備方法具有明顯的經(jīng)濟效益。

附圖說明

圖1是本發(fā)明實施例所述的一種含炔基的甾核衍生物的制備方法的流程圖。

具體實施方式

為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面結合附圖和具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明。

下面通過實施例對本發(fā)明所述方法的實現(xiàn)流程進行詳細說明。

本發(fā)明實施例提供了一種含有雙鍵的甾核衍生物的制備方法。

參照圖1，其示出了本發(fā)明實施例所述的一種含炔基的甾核衍生物的制備方法的流程圖，所述方法包括以下步驟：