[發明專利]香加皮C21甾類化合物在制備IDO抑制劑中的用途

有效

• 申請號: 201710293310.0
• 申請日: 2017-04-28
• 公開（公告）號: CN108785317B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 張黎明
• 申請（專利權）人: 蘇州凱祥生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P37/06;A61P35/00;A61P25/28;A61P19/08;A61P27/12;A61P25/00;A61P25/24;A61P25/22;A61P31/04;A61P29/00
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 張倩倩

本發明屬于藥品或保健品領域，具體涉及香加皮C21甾類化合物在制備IDO抑制劑中的用途。本發明通過研究發現，杠柳苷A、杠柳苷F、杠柳苷U和杠柳苷T對細胞內的IDO的抑制活性均優于陽性對照藥1?甲基色氨酸(1?MT)對細胞內的IDO的抑制活性，具有顯著的IDO的抑制活性，可以用于治療癌癥、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、強直性脊柱炎、細菌感染、白內障、心境障礙、抑郁癥或焦慮癥。

技術領域

本發明屬于藥品或保健品領域，具體涉及香加皮C21甾類化合物在制備IDO抑制劑中的用途。

背景技術

IDO(indoleamine-2，3-dioxygenase)中文名為吲哚胺2，3-雙加氧化酶，是肝臟以外唯一催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑(kynurenine pathway，KP)代謝的限速酶，可以將色氨酸分解為L-犬尿氨酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多種代謝物。L-色氨酸作為人體內維持細胞活化和增殖所必需的氨基酸，也是構成蛋白質不可缺少的成分，它的缺乏會導致一些重要細胞的功能異常。自1967年被發現以來，IDO通過降解色氨酸抑制病原微生物增殖的機制、IDO與神經系統疾病之間的關系逐漸被闡明；并有研究證實，IDO還參與調節T細胞的反應，能夠對T細胞的增殖和活化產生抑制作用，而這種抑制作用則介導了表達IDO腫瘤細胞的免疫逃逸現象。因此，IDO的表達或活性的異常增高，與多種疾病的發病機制密切相關，是導致多種疾病的重要因素，例如已被證實的腫瘤、阿爾茨海默病、抑郁癥和老年性白內障、AIDS等病毒感染、萊姆病和鏈球菌感染等細菌感染等(可參考如下文獻：IDO抑制劑的研究進展，孔令雷等，《中國藥物化學雜志》，2009，19(2)：147-154；中國專利文獻CN101429151A一種含(E)-4-(Β-溴乙烯基)苯氧酰基結構的IDO抑制劑及其制備方法，公開日期2009年5月13日)。因此，IDO抑制劑成為極具潛力的治療藥物，引起了眾多學者的關注。

作為一種全新靶點，IDO成為極具潛力的癌癥免疫治療靶標。篩選高效、低毒的IDO抑制劑/抗體，并將其用于治療上述疾病，成為了研究人員的共同訴求。1978年，有研究人員研究分離出了非選擇性的競爭性IDO抑制劑，但其抑制效力微弱。20世紀90年代初，首次合成了色氨酸衍生物1-MT(即：indoximod)，其作為與底物色氨酸結構最接近的抑制劑，引起了人們對于IDO抑制劑更為廣泛的關注和興趣。IDO抑制劑的研發尚處于藥物開發的初期，目前僅有2個化合物(epacadostat和indoximod)進入Ⅱ期臨床，1個化合物(GDC-0919)進入Ⅰ期臨床。

最初尋找IDO抑制劑的工作主要以化學合成為手段，以IDO的底物色氨酸為模板，在研究構效關系的基礎上對其進行結構修飾，發表的文章和注冊的專利幾乎覆蓋了所有能修飾的基團，但是收效甚微。從2006年起，國內外學者們嘗試從天然產物中尋找具有新結構骨架的高活性的IDO抑制劑，如：Brastianos等從海綿Neopetrosiaexigua中提取了得到Exiguamine A(Ki值＝0.21μM)；Alban Pereir等從海水螅中提取得到Annulin C(Ki值＝0.14μM)；Caspari等發現商業可售的天然產物Brassinin(Ki值＝97.7μM)具有中等活性；中國專利文獻CN101843618A公開了：小檗堿及其衍生物亦具有IDO抑制作用。

香加皮，別名為北五加皮、香五加，來源于蘿藦科(Asclepiadaceae)杠柳屬(Periploca)植物杠柳(Periploca sepium Bunge)的干燥根皮。香加皮，性溫，味辛、苦，有毒，具有祛風濕、強筋骨的功效，臨床上中用于風寒濕痹、腰膝酸軟、心悸氣短、下肢浮腫的治療；該藥材是治療類風濕性關節炎的傳統中藥，藥理研究表明該藥材具有抗炎和免疫抑制作用。從1987年日本學者發現該藥材具有抗腫瘤作用以來，對該藥材抗腫瘤活性成分及其作用機制的研究報道也逐漸增多。香加皮C21甾類化合物是香加皮提取物中的成分。

目前，關于香加皮C21甾類化合物用于制備IDO抑制劑尚無報道。

發明內容