[發(fā)明專利]亞氨脲衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710288663.1
• 申請日: 2017-04-27
• 公開（公告）號: CN108794423B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張貴民;姚景春;任玉珊
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D271/08
• 分類號: C07D271/08;A61K31/4245;A61P35/00;A61P25/28;A61P25/24;A61P25/22;A61P27/12;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/12;A61P33/00
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本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及含有呋喃結(jié)構(gòu)的亞氨脲衍生物及其組合物，該衍生物及其組合物可用于制備治療具有吲哚胺2,3?雙加氧酶介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征疾病的藥物。本發(fā)明還涉及用于制備該衍生物及其中間體的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及亞氨脲衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

吲哚胺2，3-雙加氧酶，是一種含亞鐵血紅素的單體酶，能催化L-色氨酸的吲哚環(huán)氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)。吲哚胺2，3-雙加氧酶的高表達導(dǎo)致細胞局部的色氨酸耗竭，誘導(dǎo)T細胞停滯于G1期，從而抑制了T細胞的增殖。另一方面，吲哚胺2，3-雙加氧酶依賴性的色氨酸降解導(dǎo)致犬尿氨酸水平的提高，也誘導(dǎo)氧自由基介導(dǎo)的T細胞凋亡。第三，上調(diào)樹突狀細胞吲哚胺2，3-雙加氧酶的表達通過降解局部色氨酸而加強局部調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)介導(dǎo)的免疫抑制，促使機體對腫瘤特異性抗原的外周免疫耐受。吲哚胺2，3-雙加氧酶已經(jīng)成為抗腫瘤免疫療法最重要的小分子調(diào)控靶點。

研究發(fā)現(xiàn)吲哚胺2，3-雙加氧酶與人體的許多生理過程相關(guān)，1998年，Munn等的研究揭示胎兒能夠與其基因型不同的母體安全度過孕期而不被排斥是因為胎盤的合胞體滋養(yǎng)層細胞合成吲哚胺2，3-雙加氧酶，后者通過血流抑制母體T細胞排斥胎兒的反應(yīng)。他們進一步給妊娠小鼠皮下植人了含有吲哚胺2，3-雙加氧酶抑制物1一甲基色氨酸的緩釋膠囊后，胚胎遭排斥而流產(chǎn)(Munn DH，Zhou M，Attwood JT，et al。Prevention of allogeneicfetal rejection by tryptophan catabolism。Scienice，1998，281(5380):1191-3)。此外，一些由異常免疫應(yīng)答所致的疾病如移植排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病也與吲哚胺2，3-雙加氧酶息息相關(guān)。

盡管近年來腫瘤的治療手段已經(jīng)取得了巨大的進步，但臨床療效依然無法令人滿意。免疫逃逸是腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移的主要生物學(xué)機制之一，已經(jīng)成為影響腫瘤治療效果的重要因素。吲哚胺2，3-雙加氧酶作為一種免疫調(diào)節(jié)酶，可以有效地抑制T細胞功能、增強Treg細胞功能以及誘導(dǎo)NK細胞功能紊亂，而腫瘤細胞可以利用這些機體固有的免疫調(diào)節(jié)機制來逃避免疫系統(tǒng)的識別與殺傷(賈云瀧，王郁。中國腫瘤生物治療雜志，2004，21(6)：693-7)。為了使腫瘤患者能夠從治療中獲得最佳收益，針對腫瘤免疫逃逸來合理地調(diào)整治療策略已經(jīng)勢在必行。本發(fā)明中的吲哚胺2，3-雙加氧酶抑制劑可有效調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，阻斷腫瘤細胞的免疫逃逸，對大部分的自發(fā)性腫瘤均具有良好的治療效果。基于對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，本發(fā)明中的吲哚胺2，3-雙加氧酶抑制劑除了可對腫瘤進行治療外，還可以對與免疫有關(guān)的其它疾病如慢性感染及艾滋病進行治療。

吲哚胺2，3-雙加氧酶與神經(jīng)系統(tǒng)疾病也密切相關(guān)，它能降低5-羥色胺的水平而導(dǎo)致抑郁、焦慮等精神疾病，也可造成腦中喹啉酸等具有神經(jīng)毒性的代謝產(chǎn)物的累積，這與神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病的發(fā)生密切相關(guān)。吲哚胺2，3-雙加氧酶至少可通過兩種機制影響腦的功能:1)在炎癥反應(yīng)時通過代謝色氨酸，降低了循環(huán)的色氨酸濃度，從而使5-羥色胺水平降低，導(dǎo)致抑郁；2)催化色氨酸循犬尿氨酸途徑代謝使犬尿氨酸和神經(jīng)毒性喹啉酸累積。(孔令雷，匡春香，楊青。中國藥學(xué)化學(xué)雜志，2009，19(2)：147-154)。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R₁選自以下取代基：H，氨基，砜基，硝基，羰基，脒基，C1-6烷基，被鹵素、羥基、羧基、羰基、醛基、氰基、氨基、芳基、雜芳基、C3-12環(huán)烷基、C1-6烯基、C3-12環(huán)烯基取代的脒基或C1-6烷基或C1-6烷氧基或羰基；n取0-6的整數(shù)，如0，1，2…6。

如式I所述的結(jié)構(gòu)式，R₁取H，得結(jié)構(gòu)式II

如式I所述的結(jié)構(gòu)式，R₁取被R₀取代的羰基，得結(jié)構(gòu)式II：