[發明專利]他汀類化合物提高腫瘤治療敏感性的用途

在審

• 申請號: 201710283985.7
• 申請日: 2017-04-26
• 公開（公告）號: CN108785675A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 宋純理;海寶;劉燦;徐迎勝;曹寶山
• 申請（專利權）人: 北京大學第三醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/366;A61K45/06;A61P35/04;A61P9/14
• 代理公司: 北京驥馳知識產權代理有限公司 11422
• 代理人: 唐曉峰

本發明公開了局部施用他汀類化合物促進哺乳動物和人腫瘤血管正?；?，提高哺乳動物和人腫瘤化療、放療及免疫治療的敏感性，抑制哺乳動物和人腫瘤轉移的新用途，通過骨骼局部施用他汀類化合物，可促進腫瘤血管正?；?，改善腫瘤組織缺氧，提高放療、化療藥物及免疫治療的敏感性，抑制腫瘤轉移。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體地說，涉及骨內施用HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類化合物)促進腫瘤血管正?；?，提高腫瘤放療、化療及免疫治療的敏感性，抑制腫瘤轉移的新用途。

背景技術

隨著社會經濟的快速發展，城市化、工業化進程的加快和人口的老齡化，腫瘤已成為影響居民健康最重要的公共衛生問題之一。近年來我國惡性腫瘤的發病率水平呈現逐年上升的趨勢，死亡率高居第一位。對人民健康造成極大的危害。

惡性腫瘤的擴增、侵襲及轉移與腫瘤獲得豐富血運供應能力之間存在緊密聯系。從Folkman提出血管生成的概念，并于1971年提出抗血管生成治療這種抗腫瘤治療策略以來，腫瘤的抗血管治療曾取得一定進展?？寡苌芍委煹哪康脑谟谧钄嗄[瘤生長和轉移的營養通道。雖然在臨床上有所應用，但其治療效果仍存在爭議，并可能會進一步增加化療藥物耐藥性的產生。越來越多的研究證據顯示，抗血管生成藥物僅表現出短暫及不充分的抗腫瘤效果，長期使用會出現耐藥性，反而會刺激腫瘤很快復發[Van Cutsem E,Lambrechts D,Prenen H,Jain RK,Carmeliet P.Lessons from the adjuvantbevacizumab trial on colon cancer:what next？J Clin Oncol.2011；29(1):1-4.][Miles D1,Harbeck N,Escudier B,Hurwitz H,Saltz L,Van Cutsem E,Cassidy J,Mueller B,Sirzén F.Disease course patterns after discontinuation ofbevacizumab:pooled analysis of randomized phase III trials.J Clin Oncol.2011；29(1):83-8.]?？寡苌伤幬镒饔贸掷m時間短的根本原因之一是，此類藥物阻斷了腫瘤血管，營造了不利的腫瘤微環境，誘導腫瘤細胞更具侵襲性和轉移性。

腫瘤組織的血管雖然密度較高，但其結構和功能與正常血管有很大的差異，變現為血管周細胞覆蓋少，成熟度低，血管滲透性高。這種血管的異常還能夠阻斷藥物與氧氣的遞送，降低化療、放療的抗腫瘤效果，若使用抗血管生成藥物則會加重腫瘤血管的異常，減少氧的供給，產生缺氧和酸性微環境，繼而刺激腫瘤的血管新生，進一步促進腫瘤的生長，使腫瘤細胞更具侵襲性和轉移性[Crawford Y,Ferrara N.VEGF inhibition:insightsfrom preclinical and clinical studies.Cell Tissue Res.2009；335(1):261-269.][Ferrara N.Pathways mediating VEGF-independent tumor angiogenesis.CytokineGrowth Factor Rev.2010；21(1):21-26.][Shang B,Cao Z,Zhou Q.Progress in tumorvascular normalization for anticancer therapy:challenges andperspectives.Front Med.2012；6(1):67-78.]。

免疫治療雖是一種頗有前景的抗腫瘤策略，但異常腫瘤血管造成的缺氧，使免疫細胞趨向免疫抑制，并且異常血管通過分泌生長因子及細胞因子，改變免疫細胞的增殖、分化及功能，最終形成免疫抑制的微環境。腫瘤血管異常不僅影響腫瘤化療，也影響腫瘤放療、免疫治療的敏感性。