[發明專利]一種替諾福韋丙酚酰胺鹽晶型及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710283169.6
• 申請日: 2017-04-26
• 公開（公告）號: CN108794530A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 張慶文;任杰;劉秀萍;余汝意
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/20;A61P31/18;A61P1/16
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明公開了一種替諾福韋丙酚酰胺鹽晶型及其制備方法和用途。本發明提供了一種如式I所示的替諾福韋丙酚酰胺鹽的晶型甲，其X?射線粉末衍射圖在2θ值5.17±0.2°、7.30±0.2°、10.30±0.2°、10.91±0.2°、11.13±0.2°、18.55±0.2°、19.42±0.2°、21.14±0.2°和26.50±0.2°處有特征峰。該晶型具有制備簡便、去除非對映異構體雜質能力強和穩定性高的優點。

技術領域

本發明涉及一種替諾福韋丙酚酰胺鹽晶型及其制備方法和用途。

背景技術

替諾福韋丙酚酰胺(tenofovir alafenamide)是替諾福韋(tenofovir)的前藥，其化學名為((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸異丙酯。富馬酸替諾福韋丙酚酰胺(tenofovir alafenamide fumurate,TAF)目前有兩種，即替諾福韋丙酚酰胺單富馬酸鹽(tenofovir alafenamide monofumurate)和替諾福韋丙酚酰胺半富馬酸鹽(tenofovir alafenamide hemifumurate)。富馬酸替諾福韋丙酚酰胺作為復方或單方，在臨床上可用于治療艾滋病和乙型肝炎。

文獻(Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids,2001,20(4-7),621-628)報道了一種替諾福韋丙酚酰胺單富馬酸鹽，其化學名為((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸異丙酯富馬酸鹽(1:1)。中國專利申請CN105646584A披露了一系列替諾福韋丙酚酰胺富馬酸鹽晶型，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和晶型α。從說明書判斷，CN105646584A披露的是替諾福韋丙酚酰胺單富馬酸鹽的晶型。美國專利US8754065B2披露了一種替諾福韋丙酚酰胺半富馬酸鹽的晶型，其化學名為((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸異丙酯富馬酸鹽(2:1)。PCT專利申請WO2017037608A1披露了一種替諾福韋丙酚酰胺半富馬酸晶型HL，為1,4-二氧六環溶劑合物，以1,4-二氧六環為溶劑制備該晶型。

但是，現有的替諾福韋丙酚酰胺單富馬酸鹽晶型去除主要雜質GS-7339(替諾福韋丙酚酰胺非對映異構體，化學名((R)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸異丙酯)的能力弱；US8754065B2披露的替諾福韋丙酚酰胺半富馬酸鹽晶型，需要通過接種進行制備，而接種需要制備高純度晶種和嚴格控制工藝參數，與工業化生產不利；1,4-二氧六環被列為CMR(致癌、致畸、生殖毒性)3類致癌物，在美國被列為有害空氣污染物(HAP)，因此WO2017037608A1披露的替諾福韋丙酚酰胺半富馬酸晶型HL并無醫藥用途。

故而，本領域亟需一種制備簡便、去除非對映異構體雜質能力強和穩定性高的富馬酸替諾福韋丙酚酰胺晶型。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的富馬酸替諾福韋丙酚酰胺晶型制備繁瑣、去除非對映異構體雜質能力弱和(或)穩定性偏低等缺點，而提供一種替諾福韋丙酚酰胺鹽晶型及其制備方法和用途。該晶型具有制備簡便、去除非對映異構體雜質能力強和穩定性高的優點。

本發明提供了一種如式I所示的替諾福韋丙酚酰胺鹽的晶型甲，其X-射線粉末衍射圖在2θ值5.17±0.2°、7.30±0.2°、10.30±0.2°、10.91±0.2°、11.13±0.2°、18.55±0.2°、19.42±0.2°、21.14±0.2°和26.50±0.2°處有特征峰；所述如式I所示的替諾福韋丙酚酰胺鹽為一種替諾福韋丙酚酰胺半富馬酸鹽。

所述晶型甲的X射線粉末衍射圖可使用Cu-Kα1輻射測得。所述晶型甲的X射線粉末衍射圖可基本上如圖1所示。