[發明專利]JMJD3抑制劑GSK-J4·HCL在制備抗類風濕性關節炎藥物中的用途

在審

• 申請號: 201710279307.3
• 申請日: 2017-04-25
• 公開（公告）號: CN108721300A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 朱依諄;劉新華;賈彎彎
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明涉及醫藥技術領域，涉及JMJD3抑制劑GSK?J4·HCL在制備抗類風濕性關節炎藥物中的應用。本發明通過血小板源生長因子(PDGF?BB)刺激關節炎大鼠滑膜成纖維細胞(FLSs)誘導的體內增殖模型證實了GSK?J4·HCL可顯著抑制FLSs的增殖和遷移。本發明通過體外Ⅱ型膠原誘導的DBA/1小鼠類風濕性關節炎模型證實了GSK?J4·HCL可顯著改善類風濕性關節炎小鼠癥狀，具有良好的抗類風濕性關節炎作用。進一步，所述的化合物GSK?J4·HCL可用于制備抗類風濕性關節炎藥物，本發明提供了新來源的安全有效的抗類風濕性關節炎藥物。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及JMJD3抑制劑GSK-J4·HCL在制藥中的新用途，具體涉及JMJD3的抑制劑GSK-J4·HCL在制備預防或治療類風濕性關節炎藥物中的用途。

背景技術

現有技術公開了類風濕性關節炎為一種常見的自身免疫性疾病，其初期癥狀多為關節受累、滑膜炎癥、淋巴細胞浸潤以及滑膜成纖維細胞的異常增殖，最終發展成為嚴重的軟骨破壞和骨損傷。研究顯示，類風濕性關節炎(RA)其發病過程涉及T細胞、B細胞、巨噬細胞以及FLSs在內的多種細胞，其病因極其復雜。最新有研究發現FLSs在RA發病過程中扮演著更為重要的角色，該FLSs其高度增殖和遷移水平上調了炎癥因子和蛋白酶的表達，加劇了軟骨的破壞；因此，業內研究人員認為，通過干預FLSs的增殖和遷移過程將可有效改善類風濕性關節炎癥狀。

研究報道了JMJD3作為H3K27me3和H3K27me2的去甲基化酶，可活化該位點大部分基因的表達；在腫瘤的發生發展過程，組氨酸去甲基化活性促進了癌細胞的增殖和分化，而在類風濕性關節炎中，JMJD3的作用目前尚未見任何相關報道。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供新的抗類風濕性關節炎藥物，具體涉及JMJD3抑制劑GSK-J4·HCL在制備抗類風濕性關節炎藥物中的用途。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術存在的缺陷，提供GSK-J4·HCL的制藥新用途，具體涉及JMJD3(Jumonji domain–containing protein 3)抑制劑GSK-J4·HCL在制備預防或治療類風濕性關節炎藥物中的用途，所述的GSK-J4·HCL抑制類風濕性關節炎FLSs的增殖和遷移，并改善RA模型小鼠關節炎癥狀。

本發明所述的GSK-J4·HCL的分子式為：C24H27N5O2.HCl(可市購)。

本發明通過血小板源生長因子(PDGF-BB)刺激關節炎大鼠滑膜成纖維細胞(FLSs)誘導的體內增殖模型證實了GSK-J4·HCL可顯著抑制FLSs的增殖和遷移。

本發明通過體外Ⅱ型膠原誘導的DBA/1小鼠類風濕性關節炎模型證實了GSK-J4·HCL可顯著改善類風濕性關節炎小鼠癥狀，具有良好的抗類風濕性關節炎作用。

本發明中，通過PDGF-BB誘導的FLSs增殖模型實驗觀察了GSK-J4·HCL對增殖過程的抑制作用；通過real-time PCR和western blot方法檢測GSK-J4·HCL對增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)和細胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的轉錄及表達，結果表明，GSK-J4·HCL明顯抑制PCNA以及Cyclin D1的mRNA水平和蛋白水平；通過Transwell細胞遷移實驗以及BrdU增殖實驗觀察GSK-J4·HCL對FLSs增殖遷移的影響，結果表明，GSK-J4·HCL能顯著抑制FLSs的增殖和遷移。