[發(fā)明專利]一種去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710267281.0
• 申請(qǐng)日: 2017-04-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106995376A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉朝霞;鄭云麗;王進(jìn);彭志紅;朱曉娟;程良強(qiáng);劉敏釗;徐艷梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海華源醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): C07C213/00
• 分類號(hào): C07C213/00;C07C215/64
• 代理公司: 北京挺立專利事務(wù)所(普通合伙)11265
• 代理人: 倪鉅芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，屬于制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

2008年2月29日,由Wyethpharms inc制藥公司開(kāi)發(fā)的抗抑郁新藥琥珀酸去甲文拉法辛(Desvenlafaxine succinate,DVS)經(jīng)美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,該藥是美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療抑郁癥的首個(gè)5-羥色胺(5-HT)-去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑,是目前全球最廣泛處方用藥的抗抑郁藥。DVS能夠有效抑制5-HT和NA重?cái)z,比傳統(tǒng)抗抑郁藥對(duì)5-HT的選擇性吸收抑制效果好,其抗抑郁效果與文拉法辛相似,可用于治療重性抑郁癥(MDD)。

專利WO 0059851(同族專利US2012302794)公布了一種制備去甲文拉法辛的方法：即，文拉法辛與脫甲基試劑二苯基膦鋰(由二苯基膦和正丁基鋰制備)在溶劑四氫呋喃中反應(yīng)，回流過(guò)夜，得到去甲文拉法辛，收率為73.8％。

專利WO 0264543公布了一種制備去甲文拉法辛的方法：即，文拉法辛與三烷基硼氰化物的堿金屬鹽(三仲丁基硼氫化鋰)在60～140℃反應(yīng)得到去甲文拉法辛的堿金屬鹽，然后加酸中和得到去甲文拉法辛。

專利US 20040158101(同族專利US6689912)公布了一種制備去甲文拉法辛的方法：即，文拉法辛與1.25倍摩爾當(dāng)量的甲醇鈉和1.11倍摩爾當(dāng)量的十二硫醇在PEG-400溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)在190℃下進(jìn)行2小時(shí)，加入異丙醇分離&用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至9.5，收率為82.5％。

專利WO 0059851公布的制備去甲文拉法辛的方法收率低，不利于商業(yè)生產(chǎn)。

專利WO 0264543公布的制備去甲文拉法辛的方法中使用的試劑較貴，該工 藝成本較高。

專利US 20040158101公布的制備去甲文拉法辛的方法中反應(yīng)溫度較高。

本發(fā)明旨在開(kāi)發(fā)一種新型的去甲文拉法辛工業(yè)化生產(chǎn)工藝。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明涉及一種新型的去甲文拉法辛工業(yè)化生產(chǎn)工藝。

本發(fā)明去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)工藝中化學(xué)反應(yīng)式如下所示：

本發(fā)明所述的去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其步驟如下：

1.室溫下向反應(yīng)釜中投入二甲基甲酰胺625.0L。

2.向反應(yīng)釜夾套中通入冷卻水，攪拌并冷卻二甲基甲酰胺至10～15℃。

3.在10～15℃向反應(yīng)釜中投入氫化鈉64.2kg。

4.反應(yīng)物料升溫至15～20℃并攪拌。

5.緩慢投入乙硫醇99.0kg至反應(yīng)釜中。

6.在投入乙硫醇約81.5L后，攪拌速率升至30～50轉(zhuǎn)/分鐘。

7.室溫下攪拌反應(yīng)物料約2小時(shí)。

8.室溫下投入鹽酸文拉法辛125.0kg至反應(yīng)釜中。

9.投入二甲基甲酰胺46.0L至反應(yīng)釜中，然后升溫至25～40℃。

10.加熱反應(yīng)物料至120～150℃。

11.取樣送至QC進(jìn)行TLC檢測(cè)。(文拉法辛含量不得過(guò)2.0％)

12.若結(jié)果不合格，在120～150℃繼續(xù)反應(yīng)直至文拉法辛含量不超過(guò)2.0％。(每隔1小時(shí)送樣至QC檢測(cè))

13.冷卻反應(yīng)物料至25～40℃。

14.在低于40℃投入醋酸96.0kg至反應(yīng)釜中。

15.分批向反應(yīng)釜中投入DM水3125.0L。

16.室溫下投入鹽酸200.0L至反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)pH值至低于3.0。

17.室溫下投入甲苯250.0L至反應(yīng)釜中。

18.攪拌反應(yīng)物料30分鐘，并靜置30分鐘。

19.室溫下分離并轉(zhuǎn)移下層的水層至反應(yīng)釜中，回收有機(jī)層。

20.室溫下投入活性炭6.25kg至反應(yīng)釜中并攪拌30分鐘。

21.投入硅藻土2.0kg至反應(yīng)釜中。

22.反應(yīng)物料過(guò)濾至另一反應(yīng)釜中。

23.室溫下投入氫氧化鈉溶液至反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)pH值至7.0～9.5。

24.室溫下攪拌反應(yīng)物料60分鐘。

25.投入反應(yīng)物料至離心機(jī)中，甩干15～30分鐘，用DM水重復(fù)洗滌&甩干三次。

26.向干燥機(jī)中投入濕物料，在50～65℃干燥8～10小時(shí)得去甲文拉法辛，收率95％。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明開(kāi)發(fā)了一種新的合成路徑，使得收率提高，成本降低，反應(yīng)條件要求降低。

1.去甲文拉法辛收率約為95％以上。