[發明專利]一種肺炎球菌蛋白疫苗及其制備方法

在審

• 申請號: 201710258675.X
• 申請日: 2017-04-19
• 公開（公告）號: CN107929728A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 艾智武;袁軍;程超;張凡;吳克
• 申請（專利權）人: 武漢博沃生物科技有限公司
• 主分類號: A61K39/09
• 分類號: A61K39/09;A61K39/385;A61K39/116;A61P31/04
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司31253
• 代理人: 張超宇,馮子玲

技術領域

本發明涉及一種肺炎球菌蛋白疫苗，具體說，是涉及一種可用于鼻腔給藥的肺炎球菌蛋白疫苗。

背景技術

一、肺炎球菌性疾病流行病學

肺炎鏈球菌性疾病(pneumococcal disease，PDs)的高發病率、高病死率、抗生素耐藥性以及嚴重的后遺癥，尤其是疾病對嬰幼兒以及老年人產生的嚴重影響，使該疾病成為全球重要的公共衛生問題之一，我國也是肺炎鏈球菌性疾病的高發國家。肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae，SP，也稱肺炎雙球菌，Pneumococcus)為鏈球菌屬，是一種過氧化氫酶陰性的革蘭陽性雙球菌，其細胞外壁的莢膜是細菌的特殊結構，存在于一些細菌細胞壁外的一層黏液性物質，可保護細菌免受抑菌或殺菌物質的侵害以及宿主吞噬細胞的吞噬，同時還有助于細菌黏附于宿主細胞表面以誘發感染，是細菌得以生存的重要表面結構。肺炎鏈球菌是導致嬰幼兒肺炎、菌血癥、腦膜炎等嚴重疾病的主要因素，也是引起竇炎和急性中耳炎最常見的病因。根據其莢膜多糖抗原性差異，目前已發現90多種血清型。感染或接種多糖抗原后刺激機體產生的保護性抗體具有型特異性，也有些抗體對相關血清型有一定程度的交叉保護。

肺炎鏈球菌廣泛分布于然界，人類是重要自然宿主。肺炎鏈球菌在人的鼻咽、喉喉和口腔均可正常存在。兒童的鼻咽部攜帶率高于成年人。嬰幼兒被認為是該菌的主要儲存宿主。橫斷面調查顯示，嬰幼兒鼻咽攜帶率在發達國家可低至27％，在發展中國家可達85％。相較普通人群，肺炎鏈球菌性疾病更易發于5歲以下兒童和65歲以上老人人群。

肺炎鏈球菌主要通過呼吸道飛沫直接傳播或由定植菌導致自體感染。肺炎鏈球菌可局部播散到鼻竇或中耳導致感染，吸入下呼吸道導致肺炎。當細菌侵入血液循環，伴或不伴其他部位播散繁殖，則可引起侵襲性感染，導致侵襲性肺炎鏈球菌性疾病(invasive pneumococcal diseases，IPD)。

肺炎鏈球菌性疾病分侵襲性和非侵襲性兩類。IPD是指肺炎鏈球菌侵入與外環境無直接相通、原本無菌的部位和組織所致感染，主要包括腦膜炎、菌血癥性肺炎，以及膿毒癥、膿胸、骨髓炎、心包炎、心內膜炎、腹膜炎和化膿性關節炎等少見感染。IPD中80％～90％為菌血癥性肺炎，5％～10％是腦膜炎，胸膜炎和關節炎等不足5％。非侵襲性肺炎鏈球菌性疾病主要包括急性中耳炎、鼻竇炎和非菌血癥性肺炎。臨床診斷的肺炎鏈球菌性肺炎80％為非菌血癥性肺炎，20％為菌血癥性肺炎。IPD不如非侵襲性肺炎鏈球菌性疾病常見，但是病原學診斷較易明確，因此IPD發病率經常作為反映肺炎鏈球菌性疾病負擔和血清型分布的重要指標之一。

我國流行病學研究表明，兒科呼吸道感染常用抗生素越來越多地出現耐藥現象。在8個城市進行的一項為期2年(2005、2006)5歲以下住院患兒的前瞻性研究發現，侵襲性菌株中，分別有55％和17％對青霉素高度和中度耐藥；451株侵襲性和非侵襲性菌株，分別有64％和18％的菌株對青霉素高度和中度耐藥。同樣，在成人中，青霉素不敏感也是一個重要問題。2010中國細菌耐藥監測協作網監測顯示，按美國臨床和實驗室標準化委員會2008年修改后的標準，兒童臨床分離株中青霉素敏感株、中介株和耐藥株分別為70.3％、15.9％和13.8％；成年人中分別為92.2％、3.3％和4.4％。2008年對肺炎鏈球菌青霉素最低抑菌濃度折點調整后，青霉素敏感率大幅提高。另外，我國青霉素不敏感株的交叉耐藥和多重耐藥現象明顯，對頭孢菌素耐藥性也在升高，對非β內酰胺類抗生素尤其是紅霉素等大環內酯類抗生素的耐藥率尤其高，遠遠超過西方國家。2006～2008年在11個城市11家醫院分離到的171株IPD株中，分別有96％和75％的菌株對紅霉素和磺胺甲基異噁唑耐藥，77％的腦膜炎分離株是青霉素耐藥株，30％的腦膜炎分離株對第三代頭孢菌素(頭孢曲松)耐藥。北京1～60月齡兒童中，有87％～94％的分離菌株對紅霉素耐藥，80％對四環素和磺胺甲基異噁唑耐藥。Zhou等從北京上呼吸道感染患兒中分離到140株肺炎鏈球菌，對紅霉素和阿奇霉素的耐藥率分別達到96.4％和97.1％，其中64.3％(90/140)的菌株為多重耐藥株。在工業化國家中，雖然具備適宜的抗生素治療和重癥監護，成人肺炎球菌菌血癥的病死率達到15％～20％，老年人群高達30％～40％。肺炎球菌感染導致的中耳炎和鼻竇炎雖然嚴重程度相對較輕，但在全球范圍內仍屬于較常見的衛生問題。綜上，肺炎鏈球菌是導致我國兒童和老年人發病、死亡的重要病原體，因此通過接種肺炎鏈球菌疫苗是預防肺炎鏈球菌性疾病的重要措施，對預防肺炎鏈球菌感染具有重大現實意義。