[發(fā)明專(zhuān)利]一種依澤麥布的合成新工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710256186.0
• 申請(qǐng)日: 2017-04-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107176920B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王希林;丁尊良
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇恒盛藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D205/08
• 分類(lèi)號(hào): C07D205/08
• 代理公司: 南京匯恒知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32282
• 代理人: 王月霞

1.依澤麥布的制備工藝，其特征在于包括如下步驟：

1）將4-氟溴苯、環(huán)戊酮、吡咯烷溶解在溶劑中，在鈀催化劑、磷配體、胺、醋酸鹽作用下加熱反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到化合物C1；

2）將步驟1）合成得到的化合物C1在過(guò)氧化物、催化劑、配體和三異丙氧基鋁條件下，發(fā)生Baeyer-Villiger 重排反應(yīng)，分離得到化合物C2；

3）將步驟2）合成得到的化合物C2和4-芐氧基苯亞甲基-4-氟苯胺溶解于溶劑中，在丁基鋰、有機(jī)堿催化下反應(yīng)成β內(nèi)酰胺環(huán)，分離后得到化合物C3；

4）將步驟3）中合成得到的化合物C3溶解于溶劑中，在鈀碳、氫氣作用下脫芐基，分離后得到依澤麥布;

其中：步驟2）中的反應(yīng)溫度為-20~10 ℃，所述過(guò)氧化物為過(guò)氧乙酸、間氯過(guò)氧苯甲酸、過(guò)氧苯甲酸中的一種，催化劑為三氟甲基磺酸鈧，配體為L(zhǎng)-2-哌啶酸或（2S， 3aS， 6aS）-2-氮雜雙環(huán)（3,3,0）辛烷-3-甲酸中的一種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依澤麥布的制備工藝，其特征在于：步驟1）中所述溶劑為1,4-二氧六環(huán)或四氫呋喃，所述胺為三乙胺、二異丙基乙胺、叔辛胺中的一種，所述醋酸鹽為醋酸鈉或醋酸鉀，磷配體為三苯基膦或三（鄰甲基苯基）膦，鈀催化劑為醋酸鈀或者氯化鈀。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依澤麥布的制備工藝，其特征在于：步驟1）中反應(yīng)溫度為80~110℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依澤麥布的制備工藝，其特征在于：步驟1）中所述環(huán)戊酮、4-氟溴苯、吡咯烷、鈀催化劑、磷配體、胺、醋酸鹽的摩爾比例為1：（1.3 ~1.6）：（0.1 ~0.3）：（0.02~0.15）：（0.02~0.30）：（0.25~0.35）：（1.0~1.5）。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依澤麥布的制備工藝，其特征在于：步驟2）中所述各物質(zhì)的用量關(guān)系為：化合物C1：過(guò)氧化物：催化劑：配體：三異丙氧基鋁的摩爾比為1：（1.0~1.2）：（0.02~0.05）：（0.05~0.10）：（1.0~1.2）。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依澤麥布的制備工藝，其特征在于：步驟3）中所述各物質(zhì)的用量關(guān)系為化合物C2：4-芐氧基苯亞甲基-4-氟苯胺：丁基鋰：有機(jī)堿的摩爾比為1：（1.0~1.2）：（2.0~2.2）：（2.0~2.2）。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依澤麥布的制備工藝，其特征在于：步驟3）中的反應(yīng)溫度為-60~-30 ℃，溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基丙烯基脲、六甲基磷酰三胺中的至少一種，有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙胺中的一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依澤麥布的制備工藝， 其特征在于：步驟4）中所述化合物C3：鈀碳的質(zhì)量比例為1：（5%~10%）。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依澤麥布的制備工藝， 其特征在于：步驟4）中脫芐基反應(yīng)溫度為20℃~45℃，氫氣壓力為常壓。