[發明專利]1-乙酰胺基乙叉-1;1-二膦酸鹽及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710249080.8
• 申請日: 2017-04-17
• 公開（公告）號: CN107098930B
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: 高福;楊彥勇;蔡建明;李百龍;趙海男;程贏;劉聰;崔建國;陳媛媛
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07F9/38
• 分類號: C07F9/38;A61P39/02;A61P39/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

本發明公開了一種1?乙酰胺基乙叉?1,1?二膦酸鹽，具體為1?乙酰胺基乙叉?1,1?二膦酸鈣鈉鹽，其結構式如式(Ⅰ)所示：本發明還公開了式(Ⅰ)化合物的制備方法。所述的式(Ⅰ)化合物具有抗輻射功效，尤其對鍶具有優異的促排效果，而且性質穩定，水溶性好，可作為高效、低毒的放射性鍶內污染促排藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸鹽及其制備方法與應用。

背景技術

放射性鍶是原子核裂變的主要產物之一，是晚期放射性落下灰中危害最大的核素，在核襲擊、核恐怖、核事故時，放射性鍶主要造成骨骼內照射損傷，產生造血功能異常、再生障礙性貧血、彌漫性骨質疏松或骨折等，長期不排出體外，還可誘發骨肉瘤、白血病等惡性腫瘤。

目前國內外能得到的促排藥(如“促排靈注射液”)只對鑭、鐠、釹、鉅、鋯、鈮等放射性核素有促排作用，對放射性鍶則幾乎無促排效應。放射性鍶主要沉積在含鈣較多的組織如骨骼中，難以轉移。目前針對放射性鍶，已有的促排藥有1-乙酰胺基丙叉-1,1-二膦酸(S-186)和1-丙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸(S-106)等，但這些藥物單獨使用促排效果不理想，且毒性較大(羅梅初等，S106、S86對放射性鍶促排效果的研究，輻射防護，1984(3):63-67)。近年來研究的納米藥物促排劑雖有一定效果，又存在針對性不強等問題(舒洪灶，殼聚糖-乙二胺四乙酸納米粒的制備及小鼠體內～(89)Sr～(2+)促排作用研究，蘇州大學學報(醫學版)，2010,30(5):982-986)。因此，研制針對放射性鍶等重要危害核素的高效促排藥非常重要，在救治核戰爭、核恐怖襲擊以及核電站等突發事故受傷人員中，具有十分重要的意義。

本領域一直在尋找一種放射性鍶內污染促排藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的抗輻射藥物，特別是一種放射性鍶內污染促排藥物。

本發明提供了一種1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸鹽，具體為1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸鈣鈉鹽，命名為“二磷酸螯合物1號”，其結構式如式(Ⅰ)所示：

本發明的另一目的在于提供所述的1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸鈣鈉鹽的制備方法，合成路線如下：

合成步驟包括：

(a)亞磷酸在140～150℃條件下與乙腈反應完全后生成固體產物，分離后制得乙胺-1,1-二膦酸；

(b)混懸于水中的乙胺-1,1-二膦酸與3個摩爾當量的NaOH反應，反應完全生成的產物于水中析出，分離制得乙胺-1,1-二膦酸三鈉鹽；

(c)乙胺-1,1-二膦酸三鈉鹽與醋酐在110℃～130℃條件下反應完全后減壓蒸除醋酐，然后加水和濃鹽酸酸化后，分離純化制得1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸；

(d)水溶液中1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸與1個摩爾當量的NaHCO₃反應完全后，再與1個摩爾當量的CaO反應，除去未反應的原料和水制得1-乙酰胺基乙叉-1,1-二膦酸鈣鈉鹽。

較佳的，步驟(a)具體為：亞磷酸加熱至140～150℃后，攪拌下0.4～0.6h優選0.5h內滴加3～5優選3.4個摩爾當量的乙腈，反應過夜，反應混合物變為白色餅狀物，冷卻后加入甲醇，變為糊狀物，然后過濾得到的固體即為乙胺-1,1-二膦酸。

較佳的，步驟(b)中NaOH加入方式為向乙胺-1,1-二膦酸的水溶液中緩慢滴加NaOH水溶液。滴加過程中反應液由渾濁逐漸變為澄清，后又變渾濁。滴加完畢后，可繼續攪拌1.0h，80℃水浴加熱，攪拌，直至固體全部溶解，然后靜置過夜，析出固體，減壓抽濾，濾餅用水洗滌三次即得乙胺-1,1-二膦酸三鈉鹽。