[發明專利]一種尼莫地平脂質納米粒及其制備工藝

有效

• 申請號: 201710247597.3
• 申請日: 2017-04-13
• 公開（公告）號: CN107019682B
• 公開（公告）日: 2019-09-03
• 發明（設計）人: 周建平;丁楊;姜孟勞
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/52;A61K31/4422;A61K47/14;A61P9/10;A61P27/16;A61P25/06;A61P9/12
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷

本發明屬于藥物制劑領域，公開了一種尼莫地平脂質納米粒及其制備工藝。所述的脂質納米粒采用乳化蒸發法聯用高壓均質法，將藥物包封于脂質載體中形成穩定、均勻的膠體溶液。發明制備的脂質納米粒粒徑較小，分散度高，穩定性好，可長效緩慢地釋放藥物，改善藥物的體內吸收。所述的制備工藝簡便、成本低，無有機溶劑殘留、生物毒性低，易實現工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，公開了一種尼莫地平脂質納米粒及其制備工藝。

背景技術

尼莫地平為第二代1，4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，極難溶于水，脂溶性很強。臨床上主要應用于治療缺血性腦血管疾病、蛛網膜下腔出血引起的腦血管痙攣、突發性耳聾、偏頭痛等癥。此外，尼莫地平對中樞神經系統的保護作用已有不少的研究報道，如有促進記憶的作用，能用于防治老年性癡呆癥(AD)。

尼莫地平臨床應用廣泛，但其為水難溶性藥物，溶解度小和較強的肝首過作用使其生物利用度很低(僅為2.7％～27.9％)，且其生物半衰期(0.5～1.0h)短，需頻繁用藥，不僅使用不方便，而且可使血藥濃度出現“峰谷”現象，引起毒副作用。這些缺陷也使尼莫地平的給藥面臨很多問題，因此提高尼莫地平的溶出度，制備具有較高生物利用度的尼莫地平制劑具有一定的臨床意義。

由于尼莫地平為難溶性藥物，臨床上所用的尼莫地平注射液(商品名為尼膜同)均使用較高濃度的乙醇以增加藥物的溶解度達到藥用濃度，因此導致尼莫地平注射液臨床使用時具有較大的局限性：首先，給藥時需要使用特殊的三通輸液器與葡萄糖或生理鹽水同時滴注；其次，尼莫地平注射液必須以1～2mg/h的速度慢速滴注，否則病人無法耐受其副作用，即10mg藥物所需滴注時間一般需至少5h；再次，尼莫地平注射液在與葡萄糖或生理鹽水混合滴注過程中易出現析晶現象，導致用藥安全性降低且長期使用該制劑會對病人血管產生嚴重的刺激作用并增加靜脈炎癥的風險。

鑒于尼莫地平注射液上述局限性，為使尼莫地平更好地發揮臨床療效，降低藥物的副作用，將其包載進脂質制備成脂質納米粒是一種很可行的解決方案。脂質納米粒是采用天然或合成的類脂作為載體材料制成的，藥物被包裹或鑲嵌在脂質基質當中，主要包括固體脂質納米粒和納米結構脂質載體。納米結構脂質載體(Nanostructured LipidCarriers，NLC)是在固體脂質納米粒(Solid Lipid Nanoparticles，SLN)的基礎上發展的第二代脂質納米粒子，NLC是以一定比例的液態脂質或液態混合脂質代替了SLN中的固體脂質而制備的新型固體脂質納米粒。脂質納米粒作為新型給藥系統具有以下優點：脂質載體材料生物可降解，無生物毒性，具有良好的生物相容性；制備工藝簡單易行，適用于工業化生產；制備過程中不使用有毒聚合物、單體等，無有毒殘留物；藥物釋放可以達到緩釋、控釋目的。

CN1418626A公開的尼莫地平納米脂質體制備技術所制備的脂質體，盡管有著較好的安全性、生物相容性及跨膜性，但其穩定性不是很好，藥物易泄漏，用該方法制備的脂質體的粒徑也偏大。CN102552156B公開的尼莫地平固體脂質納米粒具有高效、低毒、穩定等優點，但其含藥量較低，導致給藥劑量和給藥次數增加，而且產品的制備流程繁復，不利于工業化生產。CN100486577C公開的尼莫地平脂質納米粒組合物具有長效、低毒、穩定等優點，但僅僅選用磷脂作為載體成分，導致載藥量較低，而且水化時間較長，降低了生產效率。CN103494820A公開的一種尼莫地平納米粒實現了多種藥物的共載，一定程度上提高了尼莫地平的血藥濃度，但高分子材料載體不容易實現擴大生產，且容易產生一定的生物毒性。

發明內容

發明目的：為了克服現有技術的不足，本發明的目的在于研制和提供一種可以采用工業化生產的尼莫地平脂質納米粒制劑。該制劑粒徑小且可控，分布均一，包封率高，穩定性好，控釋和長效地釋放藥物，安全性高，毒副作用小，制備工藝簡單，易實現擴大生產。