[發明專利]一種具有吡咯駢異喹啉結構的生物堿及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710244159.1
• 申請日: 2017-04-14
• 公開（公告）號: CN107082780B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 唐文照;王曉靜;王利紅;高天陽;賈獻慧;杜成林
• 申請（專利權）人: 山東省醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生;趙永偉

本發明提供一種具有吡咯駢異喹啉結構的生物堿8?羥基?9?甲氧基?1，2，3，5，6，10b?六氫吡咯駢[2，1?a]異喹啉?3?酮及其制備方法與應用，其結構是由理化常數測定和波譜數據分析而確定的，該化合物含有吡咯駢異喹啉的結構，研究顯示其具有一定的細胞毒活性，可被開發應用于醫藥生產工業，用于抗癌方面的疾病治療。

技術領域

本發明屬于天然活性產物技術領域，尤其涉及一種具有吡咯駢異喹啉結構的生物堿及其制備方法和以其為先導化合物在活性化合物的制備與醫藥方面的應用。

背景技術

玄參科泡桐屬植物，全屬共有7種，分別是白花泡桐、毛泡桐、蘭考泡桐、楸葉泡桐、臺灣泡桐、川泡桐和南方泡桐，光泡桐是毛泡桐的變種。它們的果實統稱為泡桐果。除東北北部、內蒙古、新疆北部、西藏等地區外全國均有分布，栽培或野生。

泡桐作為一種優質木材，它不僅在工農業方面有廣泛用途，同時它還是一種常用的中草藥，其花、葉、皮、根、果古時就有其藥用記載。如《本草綱目》記述：“桐葉主惡蝕瘡著陰，皮主五痔，殺三蟲。花主傅豬瘡，消腫生發。”《藥性論》也言：“治五淋，沐發去頭風，生發滋潤”。《全國中草藥匯編》載泡桐果有祛痰止咳平喘作用，中醫用于治療慢性氣管炎、氣喘等。上世紀70年代，河南省防治慢性氣管炎泡桐協作組曾先后在鄭州、開封、新鄉和商丘等地臨床觀察泡桐果（煎劑、片劑、注射液）治療哮喘和慢性支氣管炎患者950例，并對部分病例進行通宵同住觀察，結果發現泡桐果可顯著改善氣管炎患者的咳、痰、喘及肺部體征，總有效率為85%~95%，顯效以上為45%~72%；通過治療前后監測病人的心、肝、腎功能，發現泡桐果無明顯的毒副作用。動物實驗研究表明，泡桐花與果實的提取物對治療哮喘等支氣管炎癥具有比較好的效果。

泡桐果中富含碳取代香葉烯基黃酮、木脂素與三萜類化合物，它們表現出多種顯著的生物活性，它們具有顯著的細胞毒，抗氧化，抗病毒，抗菌，抗炎和抑制乙酰與丁酰膽堿酯酶等生物活性。有關泡桐植物的利用可檢索到多份專利申請，但有關從泡桐果中制備泡桐生物堿堿的制備方法及其在藥品、保健品或化妝品領域的應用文獻或專利申請未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供從泡桐果中得到的一種具有吡咯駢異喹啉結構的生物堿及其制備方法與其在醫藥領域中的應用，主要包括生物堿的結構確證、分離制備與生物活性研究。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一方面提供一種具有吡咯駢異喹啉結構的生物堿，化學名稱為：8-羥基-9-甲氧基-1，2，3，5，6，10b-六氫吡咯駢[2，1-a]異喹啉-3-酮，化學結構式為：

另一方面提供具有吡咯駢異喹啉結構的生物堿的制備方法，包括以下步驟：

a）干燥的楸葉泡桐果實粉碎，吹去種子，取果皮8.5Kg用95%乙醇回流提取3次，每次10L，合并提取液，真空濃縮，得到提取物680g。

b）取提取物600g，加熱溶解于5L70%乙醇，靜置24h，上清液減壓濃縮，濃縮液以適量硅膠拌樣，進行硅膠柱層析，依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯洗脫，得二氯甲烷提取物198g。

c）將二氯甲烷提取物170g經過硅膠柱層析，用石油醚-乙酸乙酯溶劑系統梯度洗脫，薄層色譜檢測，合并相同組分，4：6洗脫物22g再次經過硅膠柱層析，二氯甲烷-甲醇系統梯度洗脫，99：1洗脫物2.3g經過SephadexLH-20柱層析，甲醇洗脫，采用TLC監測，得到含有化合物1的混合物粗品，其再經過ODS50-75μm柱層析，采用30%～100%甲醇梯度洗脫，甲醇結晶，得到化合物1 23.8mg。

上述具有吡咯駢異喹啉結構的生物堿的制備方法，作為優選，步驟b中采用2kg硅膠柱200-300目層析。