[發明專利]德羅格韋鈉鹽的晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201710242413.4
• 申請日: 2015-03-16
• 公開（公告）號: CN106866701B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 宋小葉;盛曉霞;盛曉紅;賈強
• 申請（專利權）人: 杭州普曬醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;A61K31/5365;A61P31/18
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 陸惠中;王永偉

本發明涉及德羅格韋鈉鹽的新晶型。相比德羅格韋鈉鹽的已知晶型，本發明的新晶型具有一種或多種的有益性質，例如水中穩定性好、溶解度高、不易吸濕、貯存穩定性好、顆粒形貌佳。本發明還涉及所述德羅格韋鈉鹽新晶型的制備方法、其藥物組合物及其用于制備治療和/或預防HIV?1感染的藥物中的用途。

本申請是2015年10月10日進入中國的申請號為201580000497.X(PCT/CN2015/074293，國際申請日2015年3月16日)的專利申請“德羅格韋鈉鹽的晶型及其制備方法”的分案申請。

技術領域

本發明涉及藥物晶體技術領域。具體而言，涉及德羅格韋鈉鹽的晶型及其制備方法。

背景技術

德羅格韋(英文名稱dolutegravir)是葛蘭素史克制藥公司同日本鹽野義制藥公司攜手研發的一種新型HIV整合酶抑制劑，該抑制劑旨在通過抑制病毒的擴散從而治療艾滋病。其于2013年8月獲美國FDA批準上市，商品名TIVICAY，含德羅格韋鈉鹽，為50mg口服片劑。該藥獲準用于HIV感染的廣泛人群，即以前從未接受過HIV治療以及接受過抗HIV治療的感染患者，包括之前已用過其他整合酶抑制劑治療的HIV感染患者均可應用。該藥還被批準用于年齡12歲及以上、體重至少40公斤、未治療過或經過治療但未曾接受過其他整合酶抑制劑治療的兒童，對上述兒童患者的推薦劑量是50mg，口服每日1次。

德羅格韋鈉鹽的化學名稱為：(4R,12aS)-9-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基甲酰基}-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氫-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-醇鈉鹽；英文名稱為：dolutegravir sodium或GSK1349572，化學式為：C₂₀H₁₈F₂N₃NaO₅；分子量為：441.36；化學結構式如下所示：

專利文獻WO2010/068253A1和WO2012/018065A1公開了德羅格韋及其制備方法。WO2010/068253A1還公開了德羅格韋鈉鹽及其一水合物，并用固態¹³C-NMR、XRPD和IR對德羅格韋、德羅格韋鈉鹽及德羅格韋鈉鹽一水合物的晶型進行了表征。為便于區分，本發明中將WO2010/068253A1公開的德羅格韋鈉鹽的晶型簡稱為“晶型I”。

專利文獻WO2013/038407A1公開了德羅格韋鈉鹽的無定型物及其制備方法，并用XRPD、DSC、TGA、FTIR、FT-Raman對其進行了表征。

本發明人對文獻公開的德羅格韋鈉鹽晶型I、德羅格韋鈉鹽一水合物以及德羅格韋鈉鹽無定型物進行了重復試驗及性質檢測，結果顯示：德羅格韋鈉鹽晶型I和德羅格韋鈉鹽一水合物的穩定性不好，在水中穩定性競爭實驗中不能維持原有的結晶形態，并且它們的溶解性偏低、具有一定的吸濕性，這樣的性質使得其藥物制劑存在活性物質含量不穩定、生產重現性差、貯存過程中雜質含量增加、藥效下降等問題。此外，德羅格韋鈉鹽無定型物在水中、室溫下攪拌5分鐘即轉變為晶型I，穩定性很差，不適合固體制劑應用。

為了滿足藥物制劑對于藥物活性成分形態的嚴格要求，擴大制劑開發所選用的原料形態，本領域仍需要開發德羅格韋鈉鹽的新晶型。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是通過提供德羅格韋鈉鹽的新晶型，解決已知晶型存在的問題。同時，本發明還涉及所述新晶型的制備方法、及其藥物組合物和用途。