[發明專利]吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物的新應用及一種治療膿腫分枝桿菌感染的組合物

有效

• 申請號: 201710240224.3
• 申請日: 2017-04-13
• 公開（公告）號: CN107243008B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 張天宇;劉洋;譚守勇;劉健雄;李昕潔;王邦興;周佩佩;蔡杏珊;郭玲敏;劉燕;劉志永;唐運祥;高亞敏;姜火鳳
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院;廣州市胸科醫院（廣州市結核病防治所;廣州市結核病治療中心）
• 主分類號: A61K31/4545
• 分類號: A61K31/4545;A61K31/498;A61K31/7048;A61K31/7052;A61P31/04
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發明公開了吡唑并[1,5?a]吡啶類化合物的新應用及一種治療膿腫分枝桿菌感染的組合物。吡唑并[1,5?a]吡啶類化合物可用于制備氯法齊明抗膿腫分枝桿菌的增效劑，二者聯用具有協同效果，并且低濃度的吡唑并[1,5?a]吡啶類化合物即可增強氯法齊明抗膿腫分枝桿菌的效果；本發明的治療膿腫分枝桿菌感染的組合物，其活性成分含有氯法齊明和/或大環內酯類抗生素，以及作為增效劑的吡唑并[1,5?a]吡啶類化合物；該組合物起效快，治療不反彈，療效顯著優于克拉霉素和阿米卡星聯合使用，并且克服了現有大環內酯類抗生素臨床治療易產生誘導耐藥，長期治療效果差的弊端。

技術領域

本發明屬于組合物領域，更具體地，涉及一種治療膿腫分枝桿菌感染的組合物。

背景技術

膿腫分枝桿菌(Mycobacterium abscessus，Mab)是屬于非結核分枝桿菌(Nontuberculous mycobacteria，NTM)分類中的迅速生長的菌類，其主要引起肺部、皮膚和皮下軟組織感染，可以在免疫缺陷的病人中傳播，能引起包括囊胞性纖維癥，纖維化支氣管擴張，慢性阻塞性肺炎等肺部疾病。相關調查研究表明，在NTM引起的肺病中，Mab感染所占比例為82％，Mab可以引起散在的和爆發性的流行，近年來已經成為醫院內感染的重要病原菌，有報道指出，過去的十年中，在中國、美國和澳大利亞由于Mab引起的感染人數呈上升的趨勢。

Mab對多種抗生素天然耐藥，只有極少數藥物對其具有殺菌或抑菌活性，這使得目前Mab感染難以治療。1990年，克拉霉素(clarithromycin，CLR)被列為Mab的主要治療藥物，然而CLR在治療過程中極易產生誘導耐藥，特別是采用CLR單一治療時，誘導耐藥往往使治療失敗。已有研究將CLR、氨基糖苷類的頭孢西丁(cefoxitin，FOX)以及阿米卡星(amikacin，AMK)聯用治療由Mab引起的疾病，但是該療法的治愈率僅有50％左右，并且副作用極大，復發率高，且臨床治療周期往往需要2～6個月，但是藥物的副作用往往不允許這么長時間的療程。

氯法齊明(Clofazimine，CFZ)是人工合成化合物，最初是麻風病的治療藥物，后來，人們逐漸發現其抗其他分枝桿菌的活性，現為耐多藥結核病(MDR-TB)的二線口服藥物。然而，由于其在治療時會有時滯性，需要很長的治療周期，且藥物副作用大，長期治療會帶來嚴重的色素沉積以及心臟毒性。此外，CFZ對Mab的抑菌效果并不理想，最小抑制濃度(Minium inhibitation concentration,MIC)往往超過1.5μg/mL，目前對于CFZ是否能有效治療Mab感染，仍有待檢驗。

吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物是一種具有良好的體外抗結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，簡稱結核菌)活性的新型化合物，其抗結核菌的MIC低于0.1μg/mL，部分達到0.003μg/mL，對臨床分選的耐多藥結核菌(MDR-TB)菌株具有很強的抑制作用。體內實驗中，吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物在20mg/kg/d的劑量下，可有效抑制小鼠體內結核菌生長；然而，現有研究發現，其對Mab的最低抑菌濃度超過了50μg/mL，已經可以判斷其不能單獨用于治療Mab感染。

綜上，開發一種起效快、不反彈、療效好的治療Mab感染的藥物，具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的目的之一在于提供吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物在制備氯法齊明抗菌增效劑中的應用；

本發明的目的之二在于提供一種治療膿腫分枝桿菌感染的組合物。

本發明所采取的技術方案是：

吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物在制備氯法齊明抗菌增效劑中的應用。

作為上述應用的優選，吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物在制備氯法齊明抗膿腫分枝桿菌增效劑中的應用。