[發明專利]一種含甘氨雙唑鈉制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201710237978.3
• 申請日: 2017-04-12
• 公開（公告）號: CN108685859A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: 初虹;王浩;季建祥
• 申請（專利權）人: 蘇州特瑞藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4178;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 邢若蘭;高之波

本發明公開了一種甘氨雙唑鈉制劑和其制備方法，該制劑包含甘氨雙唑鈉、甘露醇，其中甘露醇的含量為甘氨雙唑鈉質量的5％，甘氨雙唑鈉藥物的制備方法為：將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，然后將甘露醇溶液冷卻并維持5攝氏度，甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，并慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得碳酸氫鈉溶液冷卻并維持5攝氏度，用碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至7.0、7.5，補加5攝氏度的注射用水，過濾，灌裝，使用超低溫凍干機凍干，軋蓋即得。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別涉及凍干制劑。

背景技術

放射治療是現代腫瘤治療的主要手段之一，但惡性腫瘤中約含有10-50％的乏氧細胞，它們具有抗輻射作用，嚴重地影響了腫瘤放療的效果。腫瘤放療增敏藥是提高腫瘤組織乏氧細胞對射線敏感性而有效保護正常細胞的一類藥物，可明顯的提高腫瘤放療的近期療效，提高治愈率。甘氨雙唑鈉為腫瘤放療的增敏劑，屬于硝基咪唑類化合物，可將射線對腫瘤乏氧細胞DNA的損傷固定，抑制其DNA損傷的修復，從而提高腫瘤乏氧細胞對輻射的敏感性。

根據現有研究結果顯示人靜脈滴注甘氨雙唑鈉后，原型藥在注射后即刻達到高峰，隨后迅速下降，4小時后一般已測不出原藥。給藥后1～3小時其代謝產物甲硝唑達峰值，24～48小已測不出代謝產物。給藥劑量為800mg/m2的Cmax為：36.54±9.62μg/ml，t1/2β為：0.9956±0.5小時，AUC為：25.3780±7.1μ gh/ml。給藥后4小時內可由尿中排出總藥量的53.1～77.5％。甘氨雙唑鈉平均蛋白結合率為14.2±2.2％。

甘氨雙唑鈉是有明顯放射增敏作用的新型硝基咪唑類化合物，也是目前國內外唯一一個正式在臨床單獨應用的放(化)療增敏化合物，目前國內臨床應用較普遍，其能提高實體腫瘤組織內乏氧細胞對射線的敏感性，對正常組織無明顯影響。甘氨雙唑鈉化學名為N，N-雙[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]-甘氨酸鈉三水合物，結構如式1所示，其結構中有兩個甲硝唑基團和三個羰基。

式1

甘氨雙唑鈉在水溶液中穩定性較差，易水解且對熱亦不穩定。為了解決穩定性問題，制劑宜采用冷凍干燥的制備工芝以提高藥物的穩定性。目前公開的凍干制劑及其制備方法為取蒸餾水加熱至40℃左右，加入凍干賦形劑甘露醇及主藥甘氨雙唑鈉，攪拌至溶解，加入活性炭，混勻后靜置，濾過，NaHCO₃調節pH至7.0、7.5，微孔濾膜濾過，分裝，移入冷凍干燥儀進行凍干，得類白色至淡黃色的疏松塊狀物或粉末狀成品[錢方等，甘氨雙唑鈉凍干注射劑的制備及其含量測定，中國藥學雜志，1996，31(11)：685-686]。

CN201310081158.1發明專利提供的甘氨雙唑鈉藥物組合物的制備方法為：將甘露醇用室溫條件下的注射用水溶解得甘露醇溶液，將甘氨雙唑鈉原料緩慢加入甘露醇溶液中，并慢速攪拌溶解得藥液，將碳酸氫鈉用注射用水溶解得碳酸氫鈉溶液，用碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至6.8～7.8，補加注射用水，過濾，灌裝，凍干，軋蓋即得

以上甘氨雙唑鈉制劑和制備方法存在以下缺陷：

1.凍干賦形劑甘露醇及主藥采用40℃或室溫蒸餾水溶解，造成主藥甘氨雙唑鈉的損失，影響藥效；

2甘露醇含量較高，引進過多的沒有治療效果甘露醇賦形劑，影響凍干和治療效果。

發明內容

發明為了解決以上問題提供如下方案。

本發明提供一種甘氨雙唑鈉制劑，包含甘氨雙唑鈉、甘露醇，其中甘露醇的含量為甘氨雙唑鈉質量的5％。