[發明專利]Jaspine B、3-epi-Jaspine B氮代類似物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201710236806.4
• 申請日: 2017-04-12
• 公開（公告）號: CN107011292B
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 張恩;王上;金成允;李莉莉;岳靜飛;化永剛;崔得運;楚文超;白鵬燕;王銘銘;王亞娜;劉宏民
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D307/22
• 分類號: C07D307/22;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

本發明屬于藥物化學領域，公開了具有公開了具有抗腫瘤活性的jaspine B、3?epi?jaspine B氮代類似物、其制備方法及應用。本發明通過兩步反應，簡單、快速得到目標產物，其具有如下結構通式：其中n為6、7、8、9、10、11、13。體外抗腫瘤活性實驗證明，該類化合物對多種腫瘤細胞具有明顯的抑制和殺傷作用，為新型抗腫瘤藥物的開發提供篩選藥物。初步機制研究表明，該類化合物能夠促進自噬標志蛋白表達量增加，降低線粒體膜電位，說明該類化合物的作用機制是誘導腫瘤細胞發生細胞自噬。

技術領域

本發明公開了具有抗腫瘤活性的jaspine B、3-epi-jaspine B氮代類似物、它們的制備方法及其作為一類新的抗腫瘤藥物先導化合物的應用，屬于藥物化學領域。

背景技術

海洋生物資源豐富，種類繁多，并且海洋生態環境特殊，所以海洋中積聚了大量結構特殊并且藥理活性各異的生物活性物質。隨著陸生藥物資源的日益匱乏以及化學藥物開發的難度加大,世界各國越來越重視對海洋藥物的研究開發。海綿是最原始的多細胞生物體，目前共發現約15,000種海綿，是公認的海洋天然產物與生物醫學應用最多才多藝的來源。上世紀50年代，科學家從海綿Cryptotethia crypta中提取出抗腫瘤活性化合物spongothymidine和spongouridine，阿糖胞苷便是在研究spongothymidine時得到的一種衍生物(Cancer Res.1964,24,1285-1293)，它是世界上第一個由海洋天然產物衍生并成功上市的藥物，臨床上主要用于治療各種白血病。

jaspine B是在2002年由Higa等人從海綿體Pachastrissa sp.中分離得到的一種天然植物鞘氨醇化合物(J.Nat.Prod.2002,65,1505-1506.)；此后不久，Debitus等人從另一種海綿體jaspia sp.中也分離得到這個化合物，并將其命名為jaspine B(TetrahedronLett.2003,44,225-228.)。多個課題組經過研究發現其在亞微摩爾級別就能夠對多種癌細胞顯示出良好的細胞毒活性。對于其作用機制，Yahya等人(Biochem.Pharmacol.2009,78,477-485)研究顯示jaspine B是一種優良的鞘氨醇激酶(SphK)和鞘磷脂合成酶(SMS)抑制劑，能夠增加神經酰胺含量，通過capase途徑控制腫瘤的凋亡。Fujii等人(Bioorgan.Med.Chem.2011,19,5402-5408)的研究表明jaspine B及其非對映異構體能夠抑制Sphks和蛋白激酶C。

由于其顯著的生物活性及結構新穎性，許多科研工作者致力于合成jaspine B及其類似物。2007年Génisson等人(Tetrahedron:Asymmetry 2007,18,857-864)以丁炔-1,4-二醇為原料合成了末端烷基鏈為8個碳的jaspine B類似物，并測試其對小鼠黑色素瘤細胞B16以及人皮膚黑色素瘤細胞A375的IC₅₀為2.5μM。2011年該課題組(Tetrahedron 2011,67,4253-4262)又制備出上述類似物的氨基取代的衍生物以及末端苯環取代的衍生物，細胞活性實驗結果顯示末端氨基的修飾對化合物活性影響較大，當末端氨基上的兩個活潑氫都被取代后如氨基被雙烷基化的化合物在10μM時仍沒有細胞毒活性。該課題組還合成出一種含氮丙啶環衍生物，經測定該化合物沒有細胞毒活性。