[發明專利]一種地佐辛納米水性凍干粉針劑的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201710223298.6
• 申請日: 2017-04-07
• 公開（公告）號: CN108685857A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: 初仁堂
• 申請（專利權）人: 初仁堂
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/135;A61K47/40;A61P25/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明設計一種地佐辛水性納米凍干粉針劑，其特征在于該粉針劑所用載體具有生物相容性和生物可降解的高分子載體材料，優選甲氧基聚乙二醇?聚乳酸聚合物或磺丁基倍他環糊精(SBECD)，該水性納米制劑具有較高的載藥量，包封率，穩定性，大大提高了藥物的水溶性；所得膠束粒徑在10?100nm之間，由于除掉了上市制劑中的丙二醇，極大降低了毒副作用，提高了患者的順應性。

發明領域

本發明涉及一種地佐辛水溶性納米粉針劑的制備及其應用，屬于藥物技術領域，具體涉及生物可降解載體材料包載地佐辛形成水溶性制劑的制備方法及其應用。

背景技術

疼痛是通常在發生或引起各種組織損傷乃至繼續組織損傷時的一種特殊表現。目前疼痛已成為繼體溫、脈搏、呼吸、血壓四大生命體征的第五生命體征。疼痛明顯，不能忍受時，則需要服用鎮痛藥物。地佐辛是一種強效阿片類鎮痛藥，通過激動K受體產生鎮痛作用，適用于緩解術后和癌癥等引起的疼痛。其鎮痛強度、起效時間和作用持續時間與嗎啡相當，但地佐辛在對μ受體具有激動和拮抗雙重作用，使呼吸抑制和成癮的發生率降低，且地佐辛對δ阿片受體活性極弱，不產生煩躁焦慮感。

地佐辛為白色或類白色結晶性粉末，無臭，甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮、乙酸乙酯或氯仿中略溶，在水中幾乎不溶，對高溫、氧化等環境較為敏感。地佐辛注射液已上市多年，歐洲專利EP0180303B1公布的處方中含有抗氧劑和大量的丙二醇，用量高達30％。丙二醇毒性和刺激性較小，但具有溶血性，且能加重地佐辛不良反應；產品滅菌后存放過程中雜質增加、顏色變深，不利于臨床使用。上市品地佐辛注射液，其原料在水溶液中長期放置易氧化，其輔料添加了焦亞硫酸鈉作為抗氧劑，硫酸鹽對于某些易感者可能引起致命性過敏反應和嚴重哮喘。

發明內容

針對上述現有技術存在的問題和不足，本發明的目的是提供一種地佐辛納米水性凍干粉針劑，能夠克服地佐辛的疏水性，不含任何增溶劑或者有機溶媒的水性納米制劑，因此不會帶來上述溶劑如丙二醇引起的相關毒副作用。具有較高的穩定性、減少了毒副作用等特點。只要得悉了本文描述的公開內容，本領域普通技術人員將會理解本發明的其它目的。

本發明提供了一種載藥系統，其特征在于該載藥系統所用載體具有生物相容性且可生物降解的高分子載體材料，優選甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚合物或磺丁基倍他環糊精(SBECD)。所述的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚合物，其親水端為聚乙二醇單甲醚，均分子量為2000，所述的疏水端為聚乳酸，均分子量為1000～10000，優選2000～5000。

本發明提供了二種地佐辛水性粉針劑的制備方法。

方法一：其特征在于選用甲氧基聚乙二醇-聚乳酸聚合物為載體，所述制備方法包括下述步驟，

1)聚合物載體材料甲氧基聚乙二醇-聚乳酸以及地佐辛藥物充分溶解于有機溶劑中，使材料和地佐辛形成均勻溶液I；

2)將溶液I中的有機溶劑通過減壓蒸餾、冷凍干燥或噴霧干燥中的一種方式徹底除掉，優選減壓蒸餾，得到均勻的材料-藥物透明薄膜基質；

3)向上述基質中加入預熱的注射用水，通過晃動、攪拌、超聲、渦旋等方式，載體材料水化自組裝成膠束，將地佐辛包裹于疏水性內核中，形成地佐辛膠束溶液II；

4)向地佐辛膠束溶液II中加入凍干保護劑，然后分別過0.45μm粗濾，再過0.22μm精濾除菌；

5)將濾液置于-50℃凍干機箱體中，預凍2～6h，優選2-3h，再逐步升華除掉水分，凍干即得地佐辛水溶性粉針劑。

本發明中所述載體材料與地佐辛質量比為(3∶1)～(100∶1)；

本發明中所用的有機溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、叔丁醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環、二氯甲烷、氯仿的任意一種；

本發明中，將載體材料以及地佐辛充分溶解于有機溶劑中采用的是攪拌、超聲或者加熱等方式來助溶。