[發(fā)明專利]一種預(yù)防運動創(chuàng)傷手術(shù)后靜脈血栓的注射液及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710221809.0
• 申請日: 2017-04-06
• 公開（公告）號: CN107041870A
• 公開（公告）日: 2017-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 耿岳;吳甫超;張磊;張超;聶朋朋;王興通
• 申請（專利權(quán)）人: 泰山醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/727;A61K47/32;A61P7/02
• 代理公司: 青島致嘉知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)37236
• 代理人: 李浩成

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種預(yù)防運動創(chuàng)傷手術(shù)后靜脈血栓的注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

運動創(chuàng)傷亦稱“運動損傷學(xué)”，是運動醫(yī)學(xué)的重要組成部分。主要任務(wù)是防治運動損傷、研究損傷的發(fā)生規(guī)律、機制、 防治措施、治療效果以及康復(fù)和傷后訓(xùn)練安排等等。為改善運動條件，改進教學(xué)訓(xùn)練方法，提高運動成績和健康水平提供科學(xué)依據(jù)。在學(xué)校體育教學(xué)和運動訓(xùn)練中應(yīng)當(dāng)重視運動損傷的預(yù)防工作，掌握發(fā)生規(guī)律，并采取有效安全措施，應(yīng)最大限度地避免損傷的發(fā)生，保證體育運動參加者的身體健康，提高教學(xué)和訓(xùn)練的效果。

急性損傷和慢性損傷是運動創(chuàng)傷的兩種形式，手術(shù)治療的介入在運動創(chuàng)傷中也是不可避免，靜脈血栓是骨折及創(chuàng)傷、手術(shù)后病人出現(xiàn)的多發(fā)病癥。由于骨科及外科大手術(shù)操作時有造成病人靜脈壁損傷的風(fēng)險，患者術(shù)后早期臥床康復(fù)期間其靜脈血流緩慢停滯，血液處于高凝狀態(tài)，此時如果不采取有效的預(yù)防措施，將很容易發(fā)生靜脈血栓。骨科及外科大手術(shù)在靜脈血栓形成(VTE)危險分級中均處于高?；驑O高危組。骨科大手術(shù)術(shù)后易發(fā)生深靜脈血栓形成，病人可以有腿腫、疼痛等臨床癥狀，約50%～80%病人并沒有任何癥狀，但可并發(fā)遠期下肢深靜脈功能不全而經(jīng)常腿腫或出現(xiàn)靜脈曲張，在少數(shù)病人則可并發(fā)肺栓塞(PE)而導(dǎo)致死亡，危害極大。

依諾肝素鈉注射液是由賽諾菲.安萬特公司研制開發(fā)，商品名為克賽，用于預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾?。A(yù)防靜脈內(nèi)血栓形成），特別是與骨科或普外手術(shù)有關(guān)的血栓形成。

依諾肝素鈉是一種低分子肝素的鈉鹽，通過對豬腸粘膜肝素的芐基酯衍生物進行堿解聚而獲得，由一系列未被完全定性的復(fù)雜寡糖組成，非還原端主要由4-烯醇式吡喃糖醛酸組成，15%～25%的組分在還原端有1,6-脫水衍生物的結(jié)構(gòu)。依諾肝素鈉具有較強的抗 Xa 活性和較低的抗 IIa 活性，因此相對于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用時間長、使用方便和出血作用少的優(yōu)點，在臨床上用于預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾?。A(yù)防靜脈內(nèi)血栓形成），特別是與骨科或普外手術(shù)有關(guān)的血栓形成；治療已形成的深靜脈栓塞，伴或不伴有肺栓塞；治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心梗，與阿司匹林通用；用于血液透析體外循環(huán)中，防止血栓形成。

中國專利申請?zhí)?01110007946.7公開了一種提高依諾肝素鈉注射液穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝，其特征在于將氮氣保護及 pH 調(diào)節(jié)工藝應(yīng)用于依諾肝素鈉注射液的生產(chǎn)。首先將用于配制藥液的注射用水充氮除氧直至其溶解氧小于 0.1ppm，再加入依諾肝素鈉原料藥，攪拌溶解，并且一直充氮保護，保持藥液中溶解氧小于 0.1ppm，然后調(diào)節(jié)藥液 pH 至 6.5-7.5，優(yōu)選7.0-7.5，最后在氮氣保護下進行無菌過濾和灌裝，得到穩(wěn)定性良好的依諾肝素鈉注射液，有效解決了藥液穩(wěn)定性較差的問題，該方法經(jīng)濟實用，易于在工業(yè)大生產(chǎn)中應(yīng)用。

中國專利申請?zhí)?01310067301.1公開了及一種依諾肝素鈉注射液及其制備工藝。本發(fā)明是將添加指定類型的抗氧劑和調(diào)節(jié) pH 工藝應(yīng)用于依諾肝素鈉注射液的制備。具體由依諾肝素鈉、維生素C、L- 半胱氨酸及注射用水配制而成，pH 調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液 pH 為 5.5-7.5。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)方案使依諾肝素鈉注射液在穩(wěn)定性上大大提高，特別是在藥液的顏色變深及活性下降、藥液 pH 大幅下降方面有明顯改善，并且該工藝簡單，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

中國專利申請?zhí)?01410852907.0公開了一種依諾肝素鈉封管注射液及其制備方法。所述封管注射液由針頭帽、預(yù)灌封注射器和預(yù)灌封注射器內(nèi)的藥液組成，所述藥液包括依諾肝素鈉原料、注射用水 ；所述預(yù)灌封注射器含有預(yù)灌封注射器組合件、預(yù)灌封注射器用推桿和預(yù)灌封注射器用活塞。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的依諾肝素鈉封管注射液采用預(yù)灌封技術(shù)，使制劑在無菌或接近無菌的條件下制備而得，因此，其擁有使用方便、成本較低、用藥劑量準(zhǔn)確、降低污染的優(yōu)點。

中國專利申請?zhí)?01510956118.6公開了了一種依諾肝素注射制劑，它是由下述重量配比的原料制備而成 ：依諾肝素鈉 20份，支架劑 1～2 份。本發(fā)明還提供了所述依諾肝素鈉注射制劑的工業(yè)化生產(chǎn)方法。

發(fā)明人在實際試驗中發(fā)現(xiàn)，依諾肝素鈉注射液隨著放置時間的延長其不溶性微粒變大，而注射液中的不溶性微粒無法在人體內(nèi)代謝，不溶性微?？梢栽斐删植拷M織栓塞和壞死，可以引起靜脈炎，可以出現(xiàn)肉芽腫等等一系列的疾病，這樣就增大了患者用藥的安全性。發(fā)明人通過對現(xiàn)有技術(shù)的考察，均不能解決依諾肝素鈉注射液不溶性微粒增大的問題。

發(fā)明內(nèi)容