[發明專利]一種肺癌調節因子SRSF5及其抑制劑與應用

有效

• 申請號: 201710213064.3
• 申請日: 2017-04-01
• 公開（公告）號: CN107014998B
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: 張令強;陳雨晗;賀福初
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P35/00;G01N33/574
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;白艷

本發明公開了一種肺癌調節因子SRSF5及其抑制劑與應用。本發明通過細胞學水平的增殖實驗、平板克隆形成實驗以及體外動物整體水平的裸鼠成瘤實驗證明了SRSF5?CCAR1的調控軸失衡對于肺癌的發生起促進作用。上述實驗說明SRSF5?CCAR1信號軸可以作為潛在的肺癌治療靶標，豐富了對剪接因子的活性調控機制的認識。基于SRSF5?CCAR1信號軸的小分子抑制劑或剪接活性調節抑制劑的篩選將為肺癌的靶向治療提供新的思路和重要科學基礎。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，具體涉及一種肺癌調節因子SRSF5及其抑制劑與應用。

背景技術

真核生物中95％的基因存在可變剪接，可變剪接決定了RNA的多樣性并對蛋白質的表達模式產生重要影響?？勺兗艚拥膭討B調控網絡由若干順式作用元件和反式作用因子組成：通常精氨酸絲氨酸富集剪接因子(SRSF)結合在外顯子剪接增強子和內含子剪接增強子上，而核異質核糖核蛋白(hnRNP)結合在外顯子剪接抑制子和內含子剪接抑制子上，二者存在空間和時間上的相互競爭關系。經典的剪接激活過程是由SR蛋白結合在相應順式剪接元件上招募剪接小體的組成蛋白U1、U2及其相關輔助因子，進而將可變剪接的外顯子釋放；而在剪接抑制過程中，核異質核糖核蛋白在形成套索結構后將可變剪接的外顯子切除。因此，剪接因子的活性和含量的精細調控對于剪接小體的組裝和功能發揮尤為重要。

SRSF分為經典型精氨酸絲氨酸富集型剪接因子和精氨酸絲氨酸富集類似型剪接因子兩大類，經典型SR蛋白具有12個成員，其保守型的結構域通常為位于N端的1-2個RNA識別結構域和位于C端的精氨酸絲氨酸富集區域，后者也被普遍認為是SR蛋白的翻譯后修飾發生的高頻區域。目前多篇乙?；头核鼗揎椊M學數據集顯示：SRSF5是唯一一個同時存在兩種翻譯后修飾且修飾位點高度重合的SR型剪接因子(修飾位點K125)，因此其功能特征和調節機制值得探討。異常調控的可變剪接是腫瘤細胞的經典標志。然而，可變剪接中關鍵成分剪接因子的活性調節知之甚少。

CCAR1廣泛的參與細胞周期和細胞凋亡的調節并受notch信號刺激，但迄今為止，CCAR1的剪接活性調節關系知之甚少。CCAR1作為SRSF5的剪切底物，剪切產物共有長短兩種形式CCAR1L和CCAR1S，CCAR1L保存了完整的轉錄本而CCAR1S是CCAR1第15-22個外顯子發生可變剪接之后的產物。

發明內容

本發明的一個目的是提供抑制SRSF5表達和/或活性的物質的新用途。

本發明提供了抑制SRSF5表達和/或活性的物質在制備具有如下(1)-(3)中至少一種功能的產品中的應用：

(1)治療和/或預防腫瘤；

(2)抑制腫瘤細胞的生長；

(3)調控腫瘤細胞中CCAR1可變剪接產物含量。

上述應用中，所述抑制腫瘤細胞的生長體現在降低腫瘤細胞的重量和/或減小腫瘤細胞的體積和/或提高原位凋亡腫瘤細胞的比例。

上述應用中，所述調控腫瘤細胞中CCAR1可變剪接產物含量體現在提高腫瘤細胞中CCAR1長形式可變剪切產物的含量和/或降低腫瘤細胞中CCAR1短形式可變剪切產物的含量和/或提高腫瘤細胞中CCAR1長形式可變剪切產物與CCAR1短形式可變剪切產物的比例。

上述應用中，所述抑制SRSF5表達和/或活性的物質為抗SRSF5抗體、SRSF5小分子抑制劑、SRSF5可溶性蛋白或干擾SRSF5表達的RNA分子。

上述應用中，所述干擾SRSF5表達的RNA分子為干擾SRSF5表達的shRNA。

上述應用中，所述干擾SRSF5表達的shRNA為序列1或序列2所示的RNA分子。

本發明的另一個目的是提供一種產品。