[發明專利]一種雙重載藥的自愈合水凝膠體系及其制備方法

有效

• 申請號: 201710205888.6
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN107019806B
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 程翠;張秀麗;游力軍;王家斌;張其清
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/704;A61K47/61;A61K33/24;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61P35/00;C08B37/00;C08J3/075
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

本發明公開了一種雙重載藥的自愈合水凝膠體系及其制備方法，其是以氧化普魯蘭多糖、ε?聚賴氨酸、低分子量聚乙烯亞胺為原料，在制備水凝膠的同時加入兩種抗癌藥物順鉑與鹽酸阿霉素，通過席夫堿反應生成動態亞胺鍵并進行交聯，制得所述雙重載藥的自愈合水凝膠體系。本發明操作簡單，制備周期短，且制得的水凝膠體系具有生物相容性、可注射性和自愈合性，并同時載有兩種藥物，可通過瘤周注射給藥對惡性腫瘤進行聯合化療，使藥物間發揮協同作用，增加療效，降低藥物毒性和耐藥性。

技術領域

本發明屬于高分子藥物載體領域，具體涉及一種雙重載藥的自愈合水凝膠體系及其制備方法。

背景技術

腫瘤的發生和發展是一個多步驟、多因素共同參與的復雜過程。目前對惡性腫瘤的治療仍以手術、放療、化療為主要策略，同時，免疫治療和基因治療等生物治療正在興起，使用小分子藥物殺死腫瘤細胞的化療正逐步成為惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分。然而，化療的耐藥性是當今惡性腫瘤治療的一大難題，也是綜合治療失敗的一個重要原因。在所有可用作化療的治療劑中，蒽環類和鉑基類藥物被應用的最為廣泛。鹽酸阿霉素是一種蒽環霉素類抗生素，是細胞周期非特異性藥物，可用于膠質瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、胃癌、軟組織腫瘤、骨肉瘤等的治療，但它對正常細胞(例如心肌細胞)也有毒性，因此在臨床應用中存在一定的局限性。順鉑是過渡金屬元素鉑的配合物，也是細胞周期非特異性藥物，對細胞繁殖有明顯的抑制作用，是一種廣譜的抗癌藥物，但其水溶性差、口服活性低，特別是毒副作用較強，致使在臨床使用上大大受到限制。

高分子載體給藥系統可促進化療藥物的滲透和滯留效應，使藥物越過正常細胞在腫瘤位點選擇性積累，減小藥物的副作用，同時可保證藥物的有效載荷，避免藥物被過早清除排泄。因此，如果將鹽酸阿霉素與順鉑設計于一個藥物投遞體系，可減少投遞藥物的劑量和副作用，增強腫瘤的治療效果。水凝膠因其優異的仿生性能、生物相容性、生物可降解性以及可作為多種活性物質的貯庫等特性，在高分子載體領域備受關注。近年來，基于動態共價鍵形成的自愈合水凝膠是一類近年來發展起來的新型水凝膠，其獨特的自愈合性在生物醫療、藥物緩釋等領域具有巨大的潛在用途。

普魯蘭多糖是一種水溶性中性大分子粘質真菌多糖，具有良好的生物相容性，抗氧化性，能夠被體內酶降解，是一種良好的天然高分子載體材料。普魯蘭多糖富含羥基，易被氧化劑氧化形成富含醛基的氧化普魯蘭多糖。選取富含氨基的聚合物與氧化普魯蘭多糖上的醛基發生席夫堿反應生成動態亞胺鍵，通過動態亞胺鍵使大分子鏈間相互交聯制備自愈合水凝膠是一種簡單快捷的制備方法。ε-聚賴氨酸是一種富含氨基的生物可降解高分子材料，由于ε-聚賴氨酸在降解過程中能釋放出天然的小分子氨基酸，因此具有良好的生物相容性，在藥物載體及藥物控制釋放等方面受到廣泛關注。枝化聚乙烯亞胺是一種陽離子型水溶性聚胺，其分子鏈中含有大量的氨基N原子，被廣泛應用于高分子載體的改性。利用氧化普魯蘭多糖、ε-聚賴氨酸和枝化聚乙烯亞胺制備動態亞胺鍵交聯的自愈合水凝膠，并負載兩種小分子藥物形成水凝膠給藥體系，能夠緩慢并長期釋放藥物，降低藥物的毒副反應，提高其腫瘤治療效果。

發明內容

本發明的目的在于提供一種雙重載藥的自愈合水凝膠體系及其制備方法，其制備方法簡單，且制得的水凝膠體系具有生物相容性，并可通過瘤周注射給藥對惡性腫瘤進行聯合化療，達到增加療效，降低藥物毒性和耐藥性的效果。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種雙重載藥的自愈合水凝膠體系，其是由氧化普魯蘭多糖、ε-聚賴氨酸、聚乙烯亞胺及抗癌藥物順鉑與鹽酸阿霉素構成，其質量比為：1:0.025~0.225:0.0026~0.013:0.03:0.04；其中，順鉑與鹽酸阿霉素一部分通過其分子上的氨基與氧化普魯蘭多糖上的醛基發生席夫堿反應負載到水凝膠網絡中，另一部分通過氫鍵等吸附作用進行負載，其負載方式穩定，不易發生突釋。