[發明專利]一種URAT1抑制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710196142.3
• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN108658879A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發明（設計）人: 劉長鷹;陳會慧;商倩;李川;劉巍;周植星;謝亞非;劉鈺強;吳景衛;李興偉;趙桂龍
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;A61K31/4196;A61P19/06
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅;趙巖

本發明提供一種具有通式(I)的含萘甲基三唑結構的羧酸類尿酸轉運體1(URAT1)抑制劑及其制備方法、及含有它們的藥物組合物以及它們在制備治療高尿酸血癥和痛風的藥物中的應用。通式(I)化合物具有很強的URAT1抑制作用，且普遍性地顯著強于現有技術中的三氮唑和萘環直接以共價鍵相連為結構特征的URAT1抑制劑，可作為有效成分用于制備痛風和高尿酸血癥的治療藥物。通式(I)化合物在相當寬的劑量范圍內有效，例如每天服用的劑量約在1mg?1000mg/人范圍內。

技術領域

本發明涉及高尿酸血癥和痛風的治療藥物領域，具體涉及一種新型含萘甲基三唑結構的羧酸類URAT1抑制劑、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們在醫藥領域的用途。

背景技術

痛風是由單鈉尿酸鹽(MSU)沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，特指急性特征性關節炎和慢性痛風石疾病，主要包括急性發作性關節炎、痛風石形成、痛風石性慢性關節炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結石，重者可出現關節殘疾和腎功能不全。痛風常伴腹型肥胖、高脂血癥、高血壓、2型糖尿病及心血管病等表現。目前全球痛風患者有數千萬。

痛風的治療藥物主要分四種：一、用于急性痛風發作癥狀控制的消炎鎮痛藥，如抑制粒細胞浸潤藥秋水仙堿、甾體抗炎藥(SAIDS)和非甾體抗炎藥(NSAIDS)；二、用于慢性痛風和高尿酸血癥治療的抑制尿酸生成藥，主要是黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)，如別嘌醇、奧昔嘌醇、非布司他和托匹司他等；三、用于慢性痛風和高尿酸血癥治療的增加尿酸排泄的藥物，主要是尿酸轉運體1(urate-anion exchanger 1，URAT1)抑制劑，如丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆以及剛上市的lesinurad；一些特殊結構的本用于其他適應癥的藥物，也具有排尿酸作用，如用于高血壓治療的氯沙坦和用于高血脂治療的阿托伐他汀等；四、用于急性痛風發作時迅速降低血尿酸的尿酸分解藥，如尿酸酶(uricase)以及聚乙二醇化的尿酸酶(pegloticase)，能使尿酸迅速氧化變成尿囊酸，不再被腎小管吸收而排泄，對結節性痛風、尿結石及腎病功能衰竭所致高尿酸血癥有良效。

現有的痛風治療藥物不足之處很多，有些藥物的副作用很嚴重。譬如，對于控制急性痛風發作的秋水仙堿，腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣是常見的不良反應，并且是毒性的第一指征，腎臟損害可見血尿、少尿、對骨髓有直接抑制作用、引起粒細胞缺乏、再生障礙性貧血。該藥治療有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近，副作用發生率極高(有時是100％)，直到2009年才被FDA批準在美國使用；其他控制急性痛風發作的抗炎鎮痛藥物只能控制癥狀，不能減緩或者治療痛風本身；黃嘌呤氧化酶抑制劑的臨床響應率很低，大部分有效率僅在40～60％；另外，別嘌醇有嚴重的過敏反應，伴隨著全身性過敏反應可發生中毒性肝炎，甚至發展為嚴重的肝細胞壞死。給與大劑量別嘌醇后，由于腎臟損害易誘發急性大面積肝壞死而致死亡，這種病例屢見報道；傳統尿酸排泄藥物丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆問題也很多，丙磺舒作用較弱，選擇性不強(URAT1、OAT1、OAT3、OAT4抑制強度差不多)，苯磺唑酮和苯溴馬隆副作用很大(前者抑制血小板和骨髓，后者肝毒性)，在美國沒有銷售，苯溴馬隆于2003年在歐洲也撤市，現在僅在少數國家使用；新批準的lesinurad的缺點是藥效弱，使用劑量大(200mg)，使用劑量與副作用劑量很近(400mg即有明顯的腎結石，且腎衰竭相比200mg增加明顯)；尿酸酶缺點是使用時人體內會產生抗體(約有25％的病人會產生抗體)，導致其有效率不高(約50％)、長期使用藥效下降以及引發輸液反應、還可引起全身性蕁麻疹樣發癢等過敏反應、肌注局部發紅等。因此開發安全、有效的治療藥物具有臨床價值。