[發(fā)明專利]一類5-氨基酮戊酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710184103.1
• 申請(qǐng)日: 2017-03-24
• 公開（公告）號(hào): CN107043338B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳志龍;高迎華;朱維;宋春宏;塔比莎·娜姆琳達(dá);虞鑫海;朱智甲;單甜麗;郭紅;哈迪亞·穆娜姆;王力;嚴(yán)懿嘉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東華大學(xué);陳志龍
• 主分類號(hào): C07C269/06
• 分類號(hào): C07C269/06;C07C271/22;A61K41/00;A61P35/00;A61P9/10;A61P17/12;A61P31/20;A61P17/00
• 代理公司: 上海泰能知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31233
• 代理人: 黃志達(dá);魏峯

本發(fā)明涉及一類5?氨基酮戊酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用，結(jié)構(gòu)式如下：制備方法包括：將化合物II和Boc?L?苯丙氨酸溶解在有機(jī)溶劑中，加入堿和HBTU，攪拌，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，柱層析洗脫分離后即得。本發(fā)明應(yīng)用于光動(dòng)力藥物的制備。本發(fā)明結(jié)構(gòu)明確，制備方法簡(jiǎn)便，生物活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其在醫(yī)藥領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，特別涉及一類5-氨基酮戊酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)又稱光輻射療法，是指藥物進(jìn)入機(jī)體后在一定波長(zhǎng)的光照射下產(chǎn)生光動(dòng)力作用殺傷腫瘤或其他病理性增生組織的一種新興治療方法，其中光敏劑、照射光和氧構(gòu)成光動(dòng)力效應(yīng)的三要素。光敏劑的一個(gè)重要特性是能夠在病變組織中優(yōu)先聚集并產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)，而對(duì)周圍的正常組織影響較小或沒(méi)有影響。這一特性使得PDT成為繼手術(shù)、化療、放療之后的非常有發(fā)展前景的腫瘤治療方法。因此光敏劑是影響光動(dòng)力治療效果的關(guān)鍵所在。

20世紀(jì)90年代初，美國(guó)、加拿大、荷蘭、日本、挪威等國(guó)已先后將光動(dòng)力療法確認(rèn)為新的法定腫瘤療法。同時(shí)，近年來(lái)，光動(dòng)力療法已被用于非腫瘤性疾病，如鮮紅斑痣、年齡相關(guān)性黃斑病變、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管成型術(shù)后再狹窄的治療(Photochemistryand Photobiology,2006,82:994-1015)。

5-氨基酮戊酸(5-ALA)是新一代光敏劑，自1996年以來(lái)用于光動(dòng)力學(xué)療法來(lái)治療基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、皮膚癌、尖銳濕疣，獲得了較滿意的治療效果，因此越來(lái)越被人們所接受。5-ALA作為一種前藥，本身并沒(méi)有光動(dòng)力活性，而是通過(guò)在體內(nèi)血紅素生物合成的循環(huán)途徑，產(chǎn)生有活性的光敏劑原卟啉(PpIX)(Cancer,1997,65(2):235-251)。5-ALA的主要缺點(diǎn)是自身的親水性太高，在生理pH條件下是兩性離子，嚴(yán)重影響了它通過(guò)細(xì)胞膜和細(xì)胞間隙，限制了其被細(xì)胞吸收(J.Med.Chem.,2000,43:4738-4746)。為了提高藥物的對(duì)組織的選擇性和穿透能力，有學(xué)者對(duì)5-ALA進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，制成在體內(nèi)易降解代謝成原卟啉(PpIX)的前藥，如采用羧基端的酯化來(lái)增強(qiáng)其脂溶性(J.Med.Chem.,2008,51:7356-7369；J.Photochem.Photobiol.B:Biol.,2000,54:72-80)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一類5-氨基酮戊酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該衍生物結(jié)構(gòu)明確，制備方法簡(jiǎn)便，生物活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其在醫(yī)藥領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

本發(fā)明提供了一類5-氨基酮戊酸衍生物，所述衍生物的結(jié)構(gòu)式如下：

其中，R為-(CH₂)_nCH₃，n＝0-7；

-CH(CH₃)(CH₂)_nCH₃，n＝0-5；-(CH₂CH₂O)_nCH₃，n＝1-3或者-CH₂C₆H₅。

本發(fā)明還提供了一類5-氨基酮戊酸衍生物的制備方法，包括：