[發(fā)明專利]苯并呋喃氟代黃烷酮類衍生物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710168436.5
• 申請日: 2017-03-21
• 公開（公告）號: CN106905340B
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發(fā)明（設計）人: 何興瑞;吳軍;商志才;顧海寧
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/352;A61P35/00;A61P29/00;A61P39/06;A61P9/00
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 周世駿

1.一種苯并呋喃氟代黃烷酮類衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將1,3-環(huán)己二酮和氫氧化鉀均勻分散于水中，常溫攪拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；將反應體系在室溫下攪拌5天后，用4N的鹽酸酸化；過濾酸化后的反應液，得到固體產(chǎn)物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯；

所述1,3-環(huán)己二酮與氫氧化鉀、氯乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1:1:1，每毫升水對應的1,3-環(huán)己二酮的投料量為0.1g，每毫升甲醇對應的氯乙酰乙酸乙酯的投料量為0.2g；

(2)將3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯、氫氧化鉀用甲醇與水的混合溶劑溶解；將反應體系在室溫下攪拌反應5h后，用6N的鹽酸調(diào)pH至1；過濾反應液，得到固體產(chǎn)物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸；

所述混合溶劑是甲醇與水按2.5：1的體積比配制而成；每毫升混合溶劑對應的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量為0.2g，3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯與氫氧化鉀的摩爾比為1:6；

(3)將3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸均勻分散于二甘醇中，加入銅粉和吡啶；將反應體系加熱至175℃，保持攪拌10h；將反應體系冷卻到室溫，加入冰水，并用4N的鹽酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反應液三次，將合并的萃取液用水洗滌一次，然后將萃取液用無水硫酸鈉干燥、旋干，得到固體產(chǎn)物：3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4-(5H)-酮；

其中，每毫升二甘醇對應的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸的投料量為0.1g；3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-甲酸與銅粉及吡啶的摩爾比為1:1:2；

(4)在氮氣保護下，將氫化鈉均勻的分散于乙二醇二甲醚溶液中，將反應體系冷卻到0℃，然后加入3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4- (5H)-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持體系在0℃攪拌30min；向體系中加入乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液，然后將體系加熱到90℃；保持3h后，將體系冷卻到室溫，加入飽和的氯化銨溶液淬滅反應；用乙酸乙酯萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥、濃縮，得到產(chǎn)物：5-乙酰-3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4- (5H)-酮的粗產(chǎn)品；

所述3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4- (5H)-酮與氫化鈉、乙酸乙酯的摩爾比為1:5:3，反應體系中每毫升乙二醇二甲醚對應的3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4- (5H)-酮投料量為0.04g；

(5)將5-乙酰-3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4- (5H)-酮均勻分散于甲苯溶液中，向體系中加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌，加熱至130℃保持6h；將體系冷卻到室溫，過濾后濃縮濾液；將濾液用硅膠色譜柱分離，得到1-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮的純凈產(chǎn)物；

所述5-乙酰-3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4- (5H)-酮與2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌的摩爾比為1:1.2，每毫升甲苯對應的5-乙酰-3-甲基-6,7-二氫苯并呋喃-4- (5H)-酮的投料量為0.1g；

(6)在氮氣保護下，將氫化鈉均勻的分散于乙二醇二甲醚溶液中，將反應體系冷卻到0℃，然后加入1-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持體系在0℃攪拌10min；向體系中加入碳酸二甲酯的乙二醇二甲醚溶液，加熱到110℃；保持8h后，將體系冷卻到室溫，加入飽和的氯化銨溶液淬滅反應；用乙酸乙酯萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥、濃縮，得到產(chǎn)物：3-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-丙酮酸甲酯；

所述1-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮與氫化鈉、碳酸二甲酯的摩爾比為1:2:2，反應體系中每毫升乙二醇二甲醚對應的1-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮投料量為0.04g；

(7)在氮氣保護下，將步驟(6)所得3-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-丙酮酸甲酯和反應基團均勻的分散于反應溶劑a中；然后加入L-脯氨酸，在20-55℃下攪拌30min～12h；再向體系中加入無水碳酸鈉和N-氟代雙苯磺酰胺，反應30min～12h；然后加入兩倍于反應溶劑a體積的水淬滅反應；過濾體系，得到的固體即為粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用水洗滌即可得到純凈的產(chǎn)物；

反應體系中，3-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-丙酮酸甲酯與反應基團、L-脯氨酸、無水碳酸鈉和N-氟代雙苯磺酰胺的摩爾比為1:1:0.1～0.5:1～2:1～2；每毫升反應溶劑a對應的3-(4-羥基-3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-丙酮酸甲酯的投料量為0.02至0.06g；所述反應溶劑a為無水乙醇或無水甲醇；

所述反應基團的結(jié)構(gòu)式為：

其中，B環(huán)選自苯基或呋喃基；R₁、R₂、R₃各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、C1～C7的烷基鏈和C1～C7的烷氧基；

所述苯并呋喃氟代黃烷酮類衍生物具有如式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：

其中，B環(huán)選自苯基或呋喃基；

R₁、R₂、R₃各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、C1～C7的烷基鏈或C1～C7的烷氧基。