[發(fā)明專利]一種脲基嘧啶酮改性明膠可注射自愈合水凝膠及其制備方法

在審

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• 申請日: 2017-03-18
• 公開（公告）號: CN107043465A
• 公開（公告）日: 2017-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王朝陽;張光照
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08J3/24;C08K3/16;C08H1/00;A61L27/52;A61L27/50;A61L27/22;A61K47/42;C08L89/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司44102
• 代理人: 何淑珍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于可注射水凝膠領(lǐng)域，具體涉及一種基于脲基嘧啶酮改性明膠水凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)

可注射水凝膠因其獨特的物理交聯(lián)方式，使得其在保持傳統(tǒng)水凝膠一系列基本性能的同時，具有可注射性、剪切變稀、原位凝膠等傳統(tǒng)水凝膠不具備的優(yōu)異性能，因而在藥物傳輸、組織修復(fù)、生物傳感等領(lǐng)域有著極為廣闊的應(yīng)用前景。而傳統(tǒng)共價鍵交聯(lián)的水凝膠在制備過程中通常會使用到有毒的催化劑、交聯(lián)單體，會對生物組織、細胞、藥物產(chǎn)生損害，因而限制了其在生物領(lǐng)域的應(yīng)用。此外，由于共價鍵的不可逆性，使得共價鍵交聯(lián)的水凝膠難以可注射并原位凝膠，難以滿足現(xiàn)代臨床醫(yī)學對微創(chuàng)手術(shù)的需求。

交聯(lián)方式對于可注射水凝膠的可注射性、原位凝膠性有關(guān)鍵影響。目前，國內(nèi)外眾多學者專注于研究水凝膠的交聯(lián)方式來制備可用于生物領(lǐng)域的新型可注射水凝膠，其中交聯(lián)方式主要分為物理交聯(lián)和化學交聯(lián)。Sawhney等在1993年將乙烯基酰氯與線性PEO兩端的羥基反應(yīng)，將雙鍵引入PEO分子鏈中（Macromolecules,1993,26: 581-587）。由于未交聯(lián)的PEO具有一定的粘度，因此可以通過注射然后引發(fā)雙鍵聚合使其凝膠。Griffin等首先制備了兩種分別含有巰基和雙鍵的可流動性凝膠，然后通過注射混合，使得巰基跟雙鍵發(fā)生Michael反應(yīng)，使其化學交聯(lián)，從而制備出可注射水凝膠（Nature Materials, 2015, 14: 737-744）。Zhao等同樣制備了兩種分別具有醛基和氨基的可流動性水凝膠，然后通過注射混合而凝膠（Advanced Functional Materials, 2015, 25:1352-1359）。由于醛基和氨基的席夫堿反應(yīng)極為迅速，因此可用于快速凝膠的場合。此外，酶催化酚羥基之間的反應(yīng)，疊氮和炔的點擊反應(yīng)也被研究用來制備可注射水凝膠。通過雙重或多重氫鍵交聯(lián)方式制備可注射水凝膠的研究亦有很多，劉文廣等利用雙重氫鍵制備出可注射高強度水凝膠（Adv. Mater., 2015, 27, 3566-3571）。Zeng等利用氫鍵和四級相互作用成功制備出抗生物污損的新型水凝膠（Adv. Mater., 2015, 27: 1294-1299）。Meijer等利用脲基嘧啶酮（UPy）改性PEO制備出基于多重氫鍵交聯(lián)的可注射水凝膠（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136: 6969-6977）。過去幾十年中，多重氫鍵多被用來研究自修復(fù)材料，近年來以氫鍵交聯(lián)的水凝膠成為科研工作者關(guān)注的焦點。除氫鍵外，三價鐵離子（Fe³⁺）與羧基之間的離子相互作用也被用于水凝膠的交聯(lián)中（J. Am. Chem. Soc., 2008, 130: 16166-16167）。Zhou等利用Fe³⁺與羧基之間的離子相互作用以及共價鍵成功制備了雙交聯(lián)高強度水凝膠（Small, 2016, 12: 4386-4392）。

明膠作為一種天然高分子其側(cè)鏈擁有豐富的氨基、羧基、羥基等官能團，可被用于多種改性和接枝。本發(fā)明利用相互作用極強的四重氫鍵以及Fe³⁺與羧基之間的離子相互作用為水凝膠的交聯(lián)方式，制備具有可注射、自愈合性能的新型雙物理交聯(lián)水凝膠。Fe³⁺與羧基之間的離子相互作用雖然被用于制備高強度水凝膠，但用于制備可注射水凝膠的報道卻很少。首先將2-（6-異氰酸酯己胺酰胺）-6-甲基-4-[H]-嘧啶酮（UPy-NCO）通過異氰酸酯與氨基的親核反應(yīng)接枝到明膠分子鏈側(cè)鏈中，然后將接枝改性后的明膠（Gelatin-UPy）溶于水中配制成聚合物溶液并保存在37℃，然后將FeCl₃水溶液與Gelatin-UPy溶液混合，并通過渦旋混合器混合均勻制備成水凝膠。制備的明膠-UPy-Fe水凝膠具有良好的自愈合性能，可注射性能（通過裝有Gelatin-UPy溶液和FeCl₃水溶液的雙筒注射器實施），在藥物緩釋、組織修復(fù)等領(lǐng)域有潛在應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要目的在于針對現(xiàn)有自愈合水凝膠的缺點與不足，提供一種新型基于多重氫鍵和離子相互作用的自愈合、可注射水凝膠。該水凝膠為多重氫鍵和離子相互作用雙物理交聯(lián)水凝膠，具有優(yōu)良的自愈合性，可注射性。

本發(fā)明目的還在于提供所述水凝膠的制備方法。該方法以明膠作為水凝膠聚合物的主鏈，側(cè)鏈中通過親核反應(yīng)引入可以通過四重氫鍵交聯(lián)的脲基嘧啶酮（UPy），得到UPy改性明膠；同時，基于明膠主鏈大量的羧酸基團，向配制好的UPy改性明膠中加入三價鐵離子形成離子交聯(lián)，制備出多重氫鍵和離子相互作用雙物理交聯(lián)水凝膠。