[發(fā)明專利]黃藤內(nèi)酯及其衍生物在制備治療或預(yù)防II型糖尿病藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710157170.4
• 申請日: 2017-03-16
• 公開（公告）號: CN107375273A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙勤實(shí);樊獻(xiàn)俄;張人偉;楊春雷;蘇佳;彭麗艷;吳興德;邵立東
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院昆明植物研究所;昆明龍津藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61P3/10;C07D493/18;C07D493/22
• 代理公司: 昆明協(xié)立知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)53108
• 代理人: 旃習(xí)涵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及黃藤內(nèi)酯及其衍生物在治療或預(yù)防II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂綜合征，其特點(diǎn)是胰島素分泌相對或絕對不足，或外周組織對胰島素抵抗，從而導(dǎo)致血糖持續(xù)升高。糖尿病典型臨床表現(xiàn)為多尿、多飲、多食、消瘦，患者體內(nèi)代謝紊亂得不到良好控制可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、心臟、腎臟、神經(jīng)、血管等組織慢性進(jìn)行性病變，引起各組織器官衰竭甚至死亡。至今，糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，治療方法主要是通過控制飲食同時配合口服降糖藥物或注射胰島素來達(dá)到血糖的控制。然而，目前的糖尿病治療藥物均不同程度的引起不良反應(yīng)，如低血糖、體重增加、水腫、胃腸紊亂、胰島素抵抗等。

植物資源中分離和發(fā)現(xiàn)的活性天然產(chǎn)物，多年來廣泛應(yīng)用于各種疾病治療。藥用植物和天然產(chǎn)物單體在許多國家已經(jīng)被成功應(yīng)用于糖尿病控制，也已經(jīng)成為安全有效的降糖藥物的重要來源之一。中藥黃藤(Fibraurearecisa Pierre)為防己科天仙藤屬植物，為我國的一種傳統(tǒng)中藥，常用作消炎解毒、利尿藥，收錄入1977年版和2005年版的《中華人民共和國藥典》。黃藤根莖含巴馬亭(黃藤素，palmatine)達(dá)3％，此外還含有藥根堿(jatrorrhizine)、小檗堿(berberine)、黃藤素甲(fibranine)、黃藤素乙(fibraminine)、黃藤內(nèi)酯(fibraurin)、甾醇(sterol)等，其中黃藤素研究較多，主要應(yīng)用于婦科炎癥，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，結(jié)膜炎的治療。黃藤內(nèi)酯(fibraurin)為克羅烷二萜類化合物，研究發(fā)現(xiàn)黃藤內(nèi)酯能夠抑制角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠足跖腫脹和小鼠巨噬細(xì)胞一氧化氮生成(Bioorg Med Chem.2008；16(21):9603‐9)。此外，黃藤內(nèi)酯對霉菌還具有明顯的抗菌活性(中草藥,1980；11(12):558‐559)。目前未見黃藤內(nèi)酯及衍生物在糖尿病及其并發(fā)癥方面的活性報道，且無黃藤內(nèi)酯在糖尿病及并發(fā)癥方面相關(guān)文獻(xiàn)公開。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供化合物黃藤內(nèi)酯(Fibraurin)及其衍生物作為有效成分在制備治療或預(yù)防II型糖尿病藥物中的應(yīng)用，以及它們的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

式(I)所示的化合物黃藤內(nèi)酯及其衍生物在制備治療或預(yù)防II型糖尿病藥物中的應(yīng)用，

其中，X為氧原子時，a為單鍵；X不存在時，a為雙鍵或單鍵；R選自氫原子、C1‐C10直鏈、環(huán)狀(三元～十元環(huán))或支鏈烷基、酰基。

如下結(jié)構(gòu)式所示的化合物Fibraurin及其衍生物在制備治療或預(yù)防II型糖尿病藥物中的應(yīng)用，

如所述的化合物Fibraurin及其衍生物在制備治療或預(yù)防II型糖尿病藥物中的應(yīng)用，其中黃藤內(nèi)酯通過顯著降低給藥生物體的空腹血糖，改善糖耐量和胰島素耐量，減輕肝臟炎癥，降低血甘油三酯含量實(shí)現(xiàn)其在制備治療或預(yù)防II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。

化合物黃藤內(nèi)酯的制備方法，該方法包括下述步驟：

取干燥大黃藤枝葉，粉碎后用95％乙醇在室溫下冷浸三次，合并提取液，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑后得到粗提物，將粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，該部分用聚酰胺拌樣，經(jīng)中壓液相色譜MCI柱，用60％～100％的甲醇‐水為流動相，5％為1個梯度進(jìn)行梯度洗脫，得到八個部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，該沉淀經(jīng)過硅膠色譜柱，依次用150∶1氯仿‐甲醇，6:4～4:6石油醚‐乙酸乙酯洗脫純化分離得到黃藤內(nèi)酯。

化合物黃藤內(nèi)酯衍生物2‐6的制備方法，該方法包括下述步驟：取干燥大黃藤枝葉，粉碎后用95％乙醇在室溫下冷浸三次，合并提取液，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑后得到粗提物，將粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，該部分用聚酰胺拌樣，經(jīng)中壓液相色譜MCI柱，用60％～100％的甲醇‐水為流動相，5％為1個梯度進(jìn)行梯度洗脫，得到八個部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，該沉淀經(jīng)過硅膠色譜柱，依次用150∶1氯仿‐甲醇，6:4～4:6石油醚‐乙酸乙酯洗脫純化分離得到黃藤內(nèi)酯，然后將黃藤內(nèi)酯以60‐90％收率轉(zhuǎn)化為去氧黃藤內(nèi)酯，然后與不同的鹵代烷烴或者酰基鹵代物在各種堿的作用下合成黃藤內(nèi)酯衍生物，按下述流程制備得化合物2‐6，