[發(fā)明專(zhuān)利]山奈酚在制備預(yù)防和治療視網(wǎng)膜損傷性疾病藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710149541.4
• 申請(qǐng)日: 2017-03-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106880626A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張東蕾;杜威威;何偉;何向東
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 何偉
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/352
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/352;A61P9/10
• 代理公司: 沈陽(yáng)杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司21207
• 代理人: 金春華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種天然植物單體新的藥理作用，具體的涉及山奈酚在制備預(yù)防和治療視網(wǎng)膜損傷性疾病的保健品或新藥中的應(yīng)用，為眼科相關(guān)疾病的預(yù)防和臨床治療開(kāi)拓新的方法和思路。

背景技術(shù)

視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)具有復(fù)雜的生物學(xué)功能，為感覺(jué)層視網(wǎng)膜的外層細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)、吞噬和消化光感受器細(xì)胞外節(jié)盤(pán)膜，維持新陳代謝等重要功能。RPE與脈絡(luò)膜最內(nèi)層的玻璃膜(Bruch膜)粘連極緊密，與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層共同組成一個(gè)統(tǒng)一的功能單位，即RPE-玻璃膜-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管復(fù)合體，對(duì)維持光感受器微環(huán)境有重要作用。RPE細(xì)胞的損傷可引起該復(fù)合體的損害，進(jìn)一步引起很多眼底病的發(fā)生，如年齡相關(guān)性黃斑變性，視網(wǎng)膜色素變性和各種脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等。

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是一種隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸升高的眼部退行性病變，能造成進(jìn)行性的、不可逆的中心視力喪失。在發(fā)達(dá)國(guó)家中，AMD己經(jīng)成為老齡人口視力喪失的主要原因，大型的流行病學(xué)調(diào)查顯示，西方國(guó)家43歲以上人群中AMD的患病率為1.7％-15.6％。世界衛(wèi)生組織的調(diào)查報(bào)告表明，全球盲人中大約有8.7％為AMD導(dǎo)致的不可逆盲。全世界大約有3000萬(wàn)AMD患者，每年大約有50萬(wàn)人因AMD而致盲。在我國(guó)，由于老齡化進(jìn)程加快，AMD患者也逐年增多，在部分地區(qū)，50歲以上人群中AMD的患病率可以達(dá)到15.5％以上，而且患病率和致盲率隨年齡增加而增加。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展，白內(nèi)障和角膜病等可逆性致盲性眼病己經(jīng)得到了有效地控制，但是AMD作為一種不可逆的致盲性眼病，其發(fā)病率逐年上升，己經(jīng)成為了一項(xiàng)不可忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

氧化應(yīng)激是多種AMD的危險(xiǎn)因素中可能的共同作用機(jī)制。AMD是與年齡相伴隨的疾病，隨著年齡增長(zhǎng)，衰老細(xì)胞中產(chǎn)生過(guò)多的活性氧產(chǎn)物，造成機(jī)體氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)之間的不平衡，從而造成組織損傷和功能缺失。環(huán)境因素如紫外線(xiàn)照射增多、吸煙等也是與AMD相關(guān)的危險(xiǎn)因素，這兩者都己被證明可以造成活性氧的增多，從而造成視網(wǎng)膜組織的氧化應(yīng)激。其他因素如抗氧化維生素?cái)z入不足以及肥胖等也可以造成視網(wǎng)膜組織氧化應(yīng)激水平的增加，相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果則證實(shí)了抗氧化維生素與AMD的關(guān)系。綜上所述，氧化應(yīng)激是AMD的重要發(fā)病機(jī)制之一。

AMD是一種退行性改變的致盲疾病，雖然進(jìn)展緩慢，但一旦發(fā)展成滲出型AMD(濕性AMD)則可在短期內(nèi)對(duì)視力造成極大的損害。因此，當(dāng)前對(duì)滲出型AMD的治療主要是針對(duì)脈絡(luò)膜新生血管(CNV)。視網(wǎng)膜光凝術(shù)是一種最早用于治療AMD的方法，此外還有經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?Transpupillary thermotherapy,TTT)、光動(dòng)力療法(Photodynamic therapy，PDT)、手術(shù)治療和近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物治療。雖然這些治療均取得一定效果，但黃斑區(qū)位置特殊，多數(shù)治療只能針對(duì)已形成的CNV，并且費(fèi)用昂貴，因此尋找另一種可預(yù)防AMD的發(fā)生、可逆轉(zhuǎn)AMD的發(fā)展、價(jià)格經(jīng)濟(jì)和副作用少的新療法變得很必要。

越來(lái)越多研究表明植物提取物對(duì)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)AMD有顯著效果。在當(dāng)前眾多的植物提取物研究中，學(xué)者們對(duì)類(lèi)胡籮卜素特別是葉黃素和玉米黃質(zhì)尤為關(guān)注。Nidhi等研究證實(shí)在日常飲食中多攝取類(lèi)胡蘿卜素，尤其是葉黃素和玉米黃質(zhì)有助于減低患AMD的風(fēng)險(xiǎn)。但這些植物提取物對(duì)RPE細(xì)胞損傷的保護(hù)作用弱，有效藥物濃度高，藥效低，因此尋求優(yōu)于葉黃素的更強(qiáng)有效的藥物治療AMD變得十分必要。

山萘酚(Kaempferol)屬于黃酮醇類(lèi)化合物，主要來(lái)源于姜科植物山奈的根莖，并大量存在于水果蔬菜和豆類(lèi)中(如、西蘭花、卷心菜、甘藍(lán)、豆類(lèi)、韭菜、番茄、樹(shù)莓、草莓和葡萄等)，另外還存在于某些傳統(tǒng)中草藥(例如菊花、覆盆子、菟絲子、黃芪、銀杏等)中。近年來(lái)，人們對(duì)于山奈酚的抗癌方面做了大量研究，并證實(shí)一定濃度山奈酚有誘導(dǎo)肺癌、胃癌、食管癌、肝癌細(xì)胞凋亡的作用。

關(guān)于山奈酚對(duì)氧化應(yīng)激狀態(tài)下的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的影響國(guó)內(nèi)外尚未有相關(guān)報(bào)道，山奈酚是否有可能通過(guò)減少視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷來(lái)延緩AMD的發(fā)生和發(fā)展，還有待于研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是通過(guò)證實(shí)山奈酚對(duì)于氧化應(yīng)激狀態(tài)下的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的保護(hù)作用，并通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑來(lái)研究山奈酚保護(hù)作用的分子機(jī)制，為開(kāi)發(fā)山奈酚未知的生物活性及將來(lái)的臨床治療作用提供新的理論支持。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：山奈酚單用或與抗視網(wǎng)膜損傷保護(hù)藥物聯(lián)合在制備預(yù)防和治療視網(wǎng)膜損傷性疾病藥物中的應(yīng)用。