[發明專利]一種具有腸道粘液穿透能力的胰島素口服劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201710149288.2
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN106963941A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發明（設計）人: 張巖;楊在興;李鋒;李枚枚;王敬濤
• 申請（專利權）人: 沈陽大學
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K9/48;A61K47/04;A61K47/42;A61K47/28;A61K47/12;A61P3/10
• 代理公司: 沈陽技聯專利代理有限公司21205
• 代理人: 趙越

技術領域

本發明涉及一種生物醫藥口服劑及其制備方法，特別是涉及一種具有腸道粘液穿透能力的胰島素口服劑及其制備方法。

背景技術

隨著生物技術的迅猛發展，蛋白多肽類藥物在人類疾病治療中的作用日益突出。盡管此類藥物上市種類和使用頻率在不斷增加，但是受限于其較大的分子尺寸，很難從腸道上皮細胞滲透吸收（吸收屏障），胃腸道消化酶極易破壞其結構使其失去活性（酶屏障），導致口服生物利用度很低，所以臨床給藥途徑一般只能注射給藥，如治療糖尿病的首選藥胰島素，這給患者帶來了極大的痛苦和不便。

近年來，各國學者一直致力于克服大分子口服的吸收屏障和酶屏障，通常的研究策略有應用吸收促進劑、酶抑制劑、生物粘附材料以及聚合物材料作為藥物載體制成的納米粒、脂質體、水凝膠、微囊等。這些手段在一定程度上促進了胰島素的口服吸收，但程度較為有限。這主要是因為大多數人忽視了腸道內另一重要的生物屏障粘液層。粘液層其實也屬于吸收屏障和酶屏障的范疇，將其單獨討論，是因為腸道粘液層往往是導致口服給藥系統生物利用度低的關鍵因素。粘液層可以阻止大部分的藥物載體接近上皮細胞，傳統的生物粘附材料雖然可以延長藥物在腸道的滯留時間，但大部分載體都被粘液層所捕獲，導致藥物在到達吸收部位前釋放，在消化酶的作用下發生降解而導致生物利用度降低。因此，如果藥物載體可以減少與粘液層的作用而快速擴散至上皮細胞，就可以減少藥物的擴散距離和降解損失，這對生物大分子藥物口服給藥系統的設計來說意義重大。

Justin Hanes等（Adv. Mater. 24 (2012) 3887-3894；Angew. Chem. Int. Ed. 50 (2011) 2597-2600.）發現一種對粘液具有穿透能力的納米藥物載體（Mucus-penetrating particles，MPP），該載體可以快速穿過粘液層屏障，直達粘膜部位吸收，研究者設計了一種在聚合物載體（PLGA、PCL等）表面軛合低分子量的PEG的方法，發現納米粒子軛合PEG后在粘液層中的擴散速度提高了約1000倍，特別是對于較大粒子（直徑200-500 nm）而言，其擴散系數僅比在水中低4-6倍。PEG包衣后，僅有0.5%的納米粒子殘留在粘液層中，而未包衣粒子，則分別有32%（200 nm）和45%（500 nm）滯留在粘液層。這不僅可以有效地減少粘液層對納米載體的清除和滯留，而且可以使藥物更接近于吸收部位，降低藥物被酶降解的幾率。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有腸道粘液穿透能力的胰島素口服劑及其制備方法，本發明以介孔二氧化硅泡沫為載體材料，對其表面進行PEG修飾，以到達穿透粘液層的目的。納米藥物載體裝入腸溶膠囊可以保證現胰島素在腸道中的釋放，免受胃酸及消化酶破壞，吸收促進劑可以打開腸道緊密連接，或幫助藥物通過細胞旁路吸收。同時克服了胰島素口服的吸收屏障、酶屏障和粘液屏障，能夠大幅度提高藥物的口服生物利用度。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種具有腸道粘液穿透能力的胰島素口服劑，所述口服劑包括載體材料和載體材料包載的藥物，其中載體材料為經甲氧基聚乙二醇（mPEG）修飾的介孔二氧化硅泡沫（mPEG-MCF）；藥物為胰島素和吸收促進劑組成的復合物；吸收促進劑為膽酸鹽、脂肪酸鹽或細胞穿膜肽中的一種或幾種；介孔二氧化硅泡沫（MCF）以聚環氧乙烷-聚環氧丙烷-聚環氧乙烷三嵌段共聚物（P123）作為模板劑，以正硅酸乙酯（TEOS）作為硅源，以1,3,5-三甲基苯（TMB）為擴孔劑合成所得，其孔徑在2-50 nm，平均粒徑不超過1000 nm；經PEG修飾的介孔二氧化硅泡沫（mPEG-MCF）經單甲氧基聚乙二醇衍生物的末端羥基與3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基琥珀酸酐（TESPIC）中的異氰酸基發生反應后再共價連接到MCF上；吸收促進劑為膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、癸酸鈉、細胞穿膜肽Tat（氨基酸序列GRKKRRQRRRPPQ）和Penetratin（氨基酸序列RQIKIWFQNRRMKWKK）中的一種或幾種。

所述的一種具有腸道粘液穿透能力的胰島素口服劑及其制備方法，所述的單甲氧基聚乙二醇衍生物的分子量為1000～20000。