[發明專利]一種多索茶堿的制備方法

有效

• 申請號: 201710147432.9
• 申請日: 2015-12-23
• 公開（公告）號: CN106916156B
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發明（設計）人: 王姣;石清東
• 申請（專利權）人: 北京頤方生物科技有限公司
• 主分類號: C07D473/08
• 分類號: C07D473/08;C07D317/16
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

本發明提供一種多索茶堿的制備方法，具體涉及式2所示的溴代乙醛縮乙二醇以及多索茶堿的合成方法，包括通過乙醛，乙二醇，溴一鍋法反應制備式2的側鏈溴代乙醛縮乙二醇，以及式2化合物再與茶堿進行N?烴基化反應即可得到所述的多索茶堿。本發明的合成方法原料易得、成本低、產率高、工藝簡潔、經濟環保，有利于該藥品的工業擴大化生產。

本申請是申請日為2015年12月23日，申請號為201510977332.X，發明名稱為“一種多索茶堿的制備方法”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種多索茶堿的制備方法，屬于藥物合成領域。

背景技術

多索茶堿(Doxofylline)化學名稱為1,3-二甲基-7-(1,3-二氧環戊基-2-基)甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮。多索茶堿具有較強的平喘作用，是擴張支氣管的新藥，商品名為Anismar，于1988年在意大利上市。其安全性明顯高于茶堿及氨茶堿，是替代茶堿類藥物的新一代甲基嘌呤衍生物。多索茶堿在臨床上用于支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其它支氣管痙攣引起的呼吸困難等疾病的治療，其作用機制為通過抑制多種炎癥介質、細胞因子的釋放，控制呼吸道慢性炎癥的發展；抑制呼吸道平滑肌細胞內磷酸二酯酶激活蛋白酶A及G，從而降低細胞內Ca²⁺的濃度和呼吸道張力。此外，多索茶堿松弛支氣管平滑肌作用是氨茶堿的10～15倍，而且起效快，僅需30min，藥效持續時間長達12h。

目前，國內外關于多索茶堿合成方法方面的文獻報道有：美國專利US4187308以茶堿乙醛為原料，與乙二醇在對甲苯磺酸的催化作用下，以苯為溶劑回流制備多索茶堿，該法收率59.5％，但其溶劑苯的毒性較大。專利CN1133842A用茶堿在水或有機溶劑存在下，與堿反應制得茶堿鹽，再與鹵代乙醛縮乙二醇縮合制備多索茶堿，產率為75～85％。專利CN1044810C采用茶堿與鹵代乙醛縮乙二醇在極性溶劑中，用堿做酸吸收劑，一步反應生成多索茶堿，該法產率為75～85％。專利CN1041728C用茶堿與1,1-二乙氧基-2-溴乙烷在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，用碳酸鉀做縮合劑制備中間體7-(2,2-二烷氧乙基)茶堿，該步收率為85％，中間體再與乙二醇在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，用堿金屬碳酸鹽做縮合劑，在對甲基苯磺酸的催化下縮合制得多索茶堿，該步收率為89～91.3％，該法分兩步完成反應，總收率偏低。劉紅霞等采用乙酸乙烯酯經溴化醇解得到溴代乙醛甲縮醛，再與乙二醇反應制得側鏈溴代乙醛縮乙二醇，然后再與茶堿縮合制備多索茶堿的方法，該法已達到中試水平，并提出在該工藝中對產品收率影響較大的因素是溶劑二甲基甲酰胺中的水分含量，因此采用國外進口溶劑，該工藝原料不易得，成本較高。

為解決上述現有技術方法存在的問題，本發明提供一種多索茶堿的改進制備方法，該方法符合綠色化學的原子經濟性合成理念，原料易得，成本低，產率高，工藝簡潔，經濟環保，有利于該藥品的工業化生產。

發明內容

本發明提供一種多索茶堿的制備方法，包括如下步驟：

在堿和相轉移催化劑的存在下，使式3所示的茶堿與式2所示的溴代乙醛縮乙二醇反應以制得式1所示的多索茶堿：

根據本發明，所述堿可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或多種的混合物；

所述相轉移催化劑(PTC)可以選自四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、PEG-400(聚乙二醇400)中的一種或多種的混合物。

所述茶堿與溴代乙醛縮乙二醇的投料摩爾比為1:1.0～1.8，例如1:1.1～1.6、1:1.2～1.5或1:1.2～1.4；

所述茶堿與堿的投料摩爾比為1:1～3，例如1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:2或1:2.5；