[發(fā)明專利]低毒雷公藤新多苷、其制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710142189.1
• 申請日: 2017-03-10
• 公開（公告）號: CN106860500B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉博;毛煒;劉旭生;徐鵬;韓曉東;周文;徐方方;劉敬功;李援朝;楊祎琦;鄧金寶;吳利蘭;吳云山;陳偉英;田瑞敏;陸金健;張玉琴
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東省中醫(yī)院
• 主分類號: A61K36/37
• 分類號: A61K36/37;A61P13/12;A61P29/00;A61P19/02;A61P1/16;A61P9/14;A61P17/00;A61P17/06;A61P19/08;A61P37/02;A61P19/04
• 代理公司: 北京商專永信知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11400
• 代理人: 許春蘭;李彬彬

本發(fā)明公開了一種低毒的雷公藤新多苷，由雷公藤多苷經(jīng)過化學(xué)炮制、并添加雷公藤內(nèi)酯三醇后得到。本發(fā)明還公開了該低毒的雷公藤新多苷在醫(yī)藥中的應(yīng)用。本發(fā)明的雷公藤新多苷能有效緩解腎病綜合征的腎臟病理損傷及蛋白尿的產(chǎn)生，改善機(jī)體炎癥水平，對腎病綜合征具有明顯的治療效果，毒性低且持效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說，是涉及一種低毒的雷公藤新多苷，還涉及該雷公藤新多苷的制備方法，以及其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

雷公藤多苷(Tripterygium wilfordii Hook.f.)是從衛(wèi)矛科植物雷公藤的根、皮、葉中提取的一組混合苷，其主要化學(xué)成分包括二萜內(nèi)酯、生物堿、三萜等。藥理研究證明，雷公藤具有抗炎、免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用，是目前國內(nèi)外熱點(diǎn)研究的免疫調(diào)節(jié)藥，可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性腎小球腎病、腎病綜合征、紫瘢性及狼瘡性腎炎、紅斑狼瘡、亞急性及慢性重癥肝炎、慢性活動性肝炎；亦可用于過敏性皮膚脈管炎、皮炎和濕疹，以及銀屑病性關(guān)節(jié)炎、麻風(fēng)反應(yīng)、白噻氏病、復(fù)發(fā)性口瘡、強(qiáng)直性脊柱炎等。

雷公藤多苷投入臨床使用以來，相關(guān)的不良反應(yīng)還是時(shí)有發(fā)生，累及系統(tǒng)涉及血液系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等。究其原因，一方面是雷公藤多苷中的主要有效成分如雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯酮等二萜類成分，雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯醇等三萜類成分，雷公藤晉堿、雷公藤次堿等生物堿類成分，均具有較大的毒性；另一方面，市場上雷公藤多苷標(biāo)準(zhǔn)提取物或比例提取物往往僅以雷公藤甲素為單一評價(jià)指標(biāo)，導(dǎo)致各種雷公藤多苷提取物魚目混雜。

早在1991年馬鵬程等人首次分離和鑒定了雷公藤內(nèi)酯三醇結(jié)構(gòu)，但是，雷公藤內(nèi)酯三醇在雷公藤屬植物中的含量極低，20kg雷公藤僅可以獲得720mg雷公藤內(nèi)酯三醇。同年，鄭家潤等人同時(shí)研究了雷公藤內(nèi)酯三醇對小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷木徑鈱?shí)驗(yàn)和血清血容素測定實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果表明，雷公藤內(nèi)酯三醇僅具淺表的抗炎活性，而并無免疫抑制活性。因此，雷公藤內(nèi)酯三醇一直未能在醫(yī)藥領(lǐng)域得到推廣應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種全新的、低毒雷公藤多苷。

本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供上述雷公藤新多苷的制備方法。

本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供上述雷公藤新多苷在制藥上的應(yīng)用。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種低毒雷公藤新多苷，由下述方法制備得到：

(1)在pH3.0～5.0的由磷酸二氫鈉與磷酸配置的緩沖溶液中，將雷公藤多苷(留樣，用于檢測雷公藤甲素的含量)置于90～120℃油浴中加熱回流進(jìn)行水解反應(yīng)18～96h(優(yōu)選30h)。

反應(yīng)完成后，減壓移除溶劑(也可以通過萃取的方式移除溶劑)，加無水乙醇復(fù)溶，離心，去掉不溶物，溶液再加無水乙醇定容，取樣檢測雷公藤甲素的量，并得出雷公藤甲素的減少量。

(2)往步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物中添加雷公藤內(nèi)酯三醇-無水乙醇溶液，混合后揮干溶劑，得到低毒雷公藤新多苷；雷公藤內(nèi)酯三醇的添加量為雷公藤甲素減少量摩爾(mol)數(shù)的0～20倍。

步驟(1)和(2)中的無水乙醇，也可以選用其他無毒的有機(jī)溶劑來代替，如：異丙醇。

上述的雷公藤多苷通過下述方法制備得到：

以雷公藤的干燥根莖為原料，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％的乙醇(乙醇與雷公藤干燥根莖的體積質(zhì)量比為4～16：1)回流提取3～12h，提取液減壓濃縮得粗浸膏，粗浸膏用中性氧化鋁吸附，揮干乙醇，再用三氯甲烷提取，減壓濃縮得到雷公藤多苷。

據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了上述低毒雷公藤新多苷的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：