[發明專利]一種硅酞菁衍生物及其制備生物素受體靶向硅酞菁光敏劑的應用

有效

• 申請號: 201710141083.X
• 申請日: 2017-03-10
• 公開（公告）號: CN106866721B
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發明（設計）人: 李珂;林建國;邱玲;呂高超;劉清竹
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: C07F7/10
• 分類號: C07F7/10;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州知途知識產權代理事務所(普通合伙) 32299
• 代理人: 馬剛強

本發明屬于光動力藥物及光敏劑技術領域，具體涉及一種硅酞菁衍生物，并進一步公開其用于制備生物素受體靶向硅酞菁光敏劑的應用。本發明所述硅酞菁衍生物，是在現有硅酞菁化合物基礎上，通過共價鍵將生物素引入硅酞菁軸向結構中，合成了一種新的硅酞菁類衍生物。所述硅酞菁類衍生物可以靶向生物素受體高表達腫瘤細胞，并具有優異的光動力活性，是一種新型的生物素受體靶向酞菁類光敏劑。同時，所述SiPc?biotin衍生物對人正常細胞的暗毒性要大大低于它的前體SiPc?pip，是一種潛在的靶向光動力治療光敏劑。

技術領域

本發明屬于光動力藥物及光敏劑技術領域，具體涉及一種硅酞菁衍生物，并進一步公開其用于制備生物素受體靶向硅酞菁光敏劑的應用。

背景技術

光動力治療(Photodynamic Therapy，簡稱PDT)，又稱光輻射療法(Photoradiation Therapy，簡稱PRT)或稱光化學療法(Photochemotherapy)，是一種基于特定化學物質的光化學反應原理的治療方法，是近年來新興的一種腫瘤治療方法。所用的化學物質稱為腫瘤化學診治藥物(也稱光敏劑，Photosensitizer，簡稱PS)。PDT療法過程是通過靜脈注射將光敏劑注入體內(對于皮膚也可以將其涂于患處)，經過一定時間后用特定波長的光照射腫瘤組織，通過光照激發富集在腫瘤組織的光敏劑，使其產生活性氧物種(Reactive oxygen species，ROS)，進而達到殺傷腫瘤的目的。相對于其他的腫瘤治療方法，光動力療法具有選擇性好、毒副作用小的優點。因此，光動力療法被公認為臨床上除化療、放療、手術之外的第四種癌癥治療方法。自從第一個光敏藥物于1993～1997在美國、加拿大、歐盟等國家相繼上市以來，伴隨著激光技術的不斷發展，光動力療法進入了快速發展階段。目前，光動力療法已經成為腫瘤等疾病防治學科中最活躍的研究領域。

ROS具有很強的氧化性，其高活性能夠高效地氧化生物分子，如核酸，蛋白和不飽和脂肪酸等。也由于ROS的高活性也導致其壽命非常短暫，使光動力效果主要集中在照射區域。但是，由于目前傳統的光敏劑的腫瘤靶向性差，光敏劑不可避免的會在健康組織富集，這不僅會降低光敏劑在腫瘤組織的濃度，影響治療效果，而且富集在正常組織的光敏劑也會帶來一些副作用，給病人帶來痛苦。因此，開發對腫瘤組織具有特異性靶向能力的光敏劑是目前光動力療法亟待解決的問題。

酞菁類光敏劑由于其在光療窗口(650-850nm)有強烈吸收，且暗毒性低、單重態氧(¹O₂)量子產率高和易于修飾的特點，使其成為第二代光敏劑中最具潛力的光敏劑。硅酞菁(silicon(IV)phthalocyanine，SiPc)作為酞菁類光敏劑的一種，在光動力治療的研究中得到了廣泛的關注。已有報道表明，通過引入具有腫瘤靶向能力的基團或分子，如多胺、糖類、多肽、單克隆抗體和維生素等，可以有助于增強光敏劑的腫瘤靶向性。目前已開發了多種基于硅酞菁結構的新型光敏劑，但均在一定程度上存在著靶向性略差的問題。

發明內容

為此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種生物素受體靶向硅酞菁光敏劑，以解決現有技術中光敏劑腫瘤靶向性不強的問題。

為解決上述技術問題，本發明所述的硅酞菁衍生物，為生物素軸向取代的硅酞菁衍生物，其具有如下所示的結構：

本發明還公開了一種制備所述硅酞菁衍生物的方法，包括如下步驟：

(1)SiPc-pip的合成

惰性氣體保護下，以SiPcCl₂和4-羥基哌啶為原料、在氫化鈉為催化劑存在下，溶于甲苯溶劑中進行回流反應；反應結束后，減壓蒸出溶劑，并水洗殘渣，以硅膠柱色譜分離得到深藍色產物，即為所需SiPc-pip；

(2)SiPc-biotin的合成