[發明專利]一種治療慢性乙型肝炎的新藥物

在審

• 申請號: 201710139668.8
• 申請日: 2017-03-09
• 公開（公告）號: CN107174659A
• 公開（公告）日: 2017-09-19
• 發明（設計）人: 張宜俊;王翠玲;羅群方;葉倩君;粟寬源;夏書奇
• 申請（專利權）人: 廣東思峰生物科技有限責任公司
• 主分類號: A61K39/29
• 分類號: A61K39/29;A61P1/16;A61P31/20;A61K38/20
• 代理公司: 廣州市越秀區海心聯合專利代理事務所(普通合伙)44295
• 代理人: 黃為

技術領域

本發明公開了一種治療慢性乙型肝炎的新藥物，具體的說，公開了重組人白細胞介素-12與乙肝疫苗制劑聯合用藥治療慢性乙型肝炎非活動性HBsAg攜帶者，以促進HBsAg血清學轉換，達到CHB功能性治愈的藥物。

背景技術

全球有20億人感染乙肝病毒，其中2.4億是慢性乙肝病毒表面抗原(HBsAg)攜帶者。慢性乙肝(CHB)可導致肝硬化、肝癌。近年來，應用干擾素及核苷類似物治療CHB，取得很大進展，大多數患者經過治療后，血清谷丙轉氨酸(ALT)、HBV-DNA、HBeAg在外周血可以恢復正常或轉為陰性，但外周血中HBsAg仍持續陽性，很難達到血清學轉換(呈現抗-HBs陽性)。這些年來，國內外學者已經提出慢性乙肝功能性治愈的概念，也就是說，治療慢性乙肝除了要求ALT、HBV-DNA、HBeAg長期穩定正常以外，尚要求外周血HBsAg消除，并出現乙型肝炎表面抗體，即血清學由HBsAg陽性轉換為陰性，并出現抗-HBs陽轉，這也是對慢性乙肝治療的終點或目標。達到這個目標，就是CHB功能性治愈。

慢性乙型肝炎患者由于HBV特異性免疫功能降低和CD8+T細胞耗竭，使其自身不能完全清除HBV，但其體內對HBV抗原產生應答的主要是Th1型細胞，因此，應用有效的免疫制劑提高慢性乙肝患者的細胞免疫功能，誘導并維持以HBV特異性CTL為主的細胞免疫應答，對于HBV的徹底清除十分重要。

Mary Am Da Dmanch等(2014年)報道，白細胞介素-12(IL-12)在抗病毒感染免疫反應中扮演重要角色，激活T、NK細胞、調節Th1細胞。

Anna Sahurich等(2013)報道IL-12是細胞免疫反應中的第3信號。IL-12能夠營救耗竭T細胞反應，其作用機制可能是通過下調PD-1和增強T-bet轉錄因子的反應。IL-12增加了阻斷共抑制分子的能力，從而營救了耗竭的T細胞。

Zhatiam Zang等(2013年)報道應用小鼠乙肝轉基因模型，證明IL-12為基礎的疫苗，能夠逆轉肝臟誘導的對HBV免疫耐受。

近年來國內外學者已進行HBsAg疫苗治療CHB,但仍未取得進展，由于CHB的發病機理相當復雜，單一的HBsAg疫苗治療，臨床實踐效果不理想，這可能是由于科學水平歷史上認識的局限性，隨著對HBV特異性T細胞的免疫應答的研究深入和發展，HBsAg疫苗或者其表位肽在啟動HBV特異性CD8T細胞反應方面仍是不可缺少的條件，另一方面，如果組合合適的佐劑或第三信號細胞因子有可能會更好地發揮甚至數倍增長HBsAg疫苗的抗病毒效應。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于提供一種能有效治療慢性乙型肝炎的新藥物，該藥物能有效解決檢測指標為HBsAg(+)(滴度＜1000IU/ml)、HBeAg(-)、HBV-DNA(-)的慢性乙型肝炎HBsAg難以清除的問題；有效地啟動特異性和非特異性免疫反應，從CHB的發病機理上，該藥物不僅能夠營救和恢復以HBV持續感染的患者為特點的耗竭T細胞功能，而且通過下調PD-1和增強T-bet轉錄因子反應，尤其是增強特異性體液免疫應答，有利于宿主清除HBV。

為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案是這樣的：一種治療慢性乙型肝炎(CHB)的新藥物，所述的新藥物是重組人白細胞介素-12(rhIL-12)和重組乙型肝炎疫苗的聯合用藥。

進一步的，所述的慢性乙型肝炎是指CHB非活動性乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶期，并限定其外周血HBsAg滴度＜1000IU/ml者。

進一步的，rhIL-12聯合乙型肝炎疫苗的治療，能夠促使非活動性HBsAg攜帶期的HBsAg血清學轉換，即HBsAg由陽性轉為陰性，并呈現乙型肝炎表面抗體(抗-HBs)陽轉。

進一步的，所述的rhIl-12使用劑量為50ng～500ng/kg，每周1～2次，皮下注射。乙肝疫苗劑量為10～20ug/次，每2周1次，肌注。

進一步的，rhIL-12聯合乙肝疫苗促使CHB非活動性HBsAg攜帶期HBsAg血清學轉換，其特征在于，抗HBs陽轉可先于HBsAg陰轉之前2～5周呈現，且抗-HBs滴度多數高于90mIU/ml以上時才出現HBsAg陰轉。