[發明專利]酰基三氮唑類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710128997.2
• 申請日: 2015-08-21
• 公開（公告）號: CN106866558B
• 公開（公告）日: 2019-07-30
• 發明（設計）人: 金春華;唐劍波;王可迪;朱勤豐
• 申請（專利權）人: 寧波百思佳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;C07D249/10;C07D307/58
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明公開了一種酰基三氮唑類化合物及其制備方法和應用，該酰基三氮唑類化合物的結構如式(I)所示，式(Ⅰ)中，X為Cl、Br、I或OSO₂R₃；R₃為C₁～C₄烷基、苯基或取代的苯基；R₁和R₂分別獨立地為H、鹵素、CN、NO₂、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷硫基或NR₄R₅，其中，R₄和R₅分別獨立地為C₁～C₆烷基。應用該化合物合成泊馬昔布中間體，收率高，成本低，不副產氰化合物安全環保，適合產業化生產。

本申請是在先申請的分案申請，在先申請的申請日是：2015年8月21日，申請號是：201510516237X，發明創造名稱是：酰基三氮唑類化合物、苯乙酮取代的苯基甲基亞砜類化合物及其制備方法和應用。

技術領域

本發明涉及一種化學合成藥物的中間體化合物及其制備方法的領域，具體而言，本發明涉及制備泊馬昔布(Polmacoxib)的中間體化合物及其制備方法。

背景技術

2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物01)和2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲基亞砜基)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物02)是合成新型抗炎藥泊馬昔布(化合物03)的重要中間體。

文獻報道：化合物02由化合物01經氧化得到，化合物01，由結構式VII化合物經環化得到：

所用環化劑為2-溴異丁酰腈(化合物04)(Bioorg.Med.Chem.2002,10:1137-42；CN201410364152.X；WO2015080435)，

該反應存在兩個缺點：(1)副產物為氰化物，劇毒，廢水難處理；(2)化合物04吸潮后會釋放出劇毒的氫氰酸。對包裝、倉儲和生產環境要求非常高。如生產中有少量化合物04未反應完，后處理將非常危險。

也有報道曾用過2-溴異丁酰溴(化合物05)作環化劑(Bioorg.Med.Chem.2002,10:1137-42)，但效果不好，收率只有33％。急需改進。

發明內容

本發明提供了一種酰基三氮唑類化合物、苯乙酮取代的苯基甲基亞砜類化合物及其制備方法和應用，采用該酰基三氮唑類化合物用于制備泊馬昔布中間體的時候，避免了毒性試劑的使用，同時，反應收率較高。

一種酰基三氮唑類化合物，結構如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，X為Cl、Br、I或OSO₂R₃；R₃為C₁～C₄烷基、苯基或取代苯基；

R₁和R₂分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷硫基或NR₄R₅，其中，R₄和R₅分別獨立地為C₁～C₆烷基。