[發明專利]含PI3K抑制劑和PERK抑制劑的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201710123267.3
• 申請日: 2017-03-03
• 公開（公告）號: CN106963769B
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 王紹祥;王紹其;王曉;王艷;王熙昊;常港;陳家杰
• 申請（專利權）人: 深圳大學
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 張帥

本發明涉及一種含PI3K抑制劑和PERK抑制劑的藥物組合物及其在制備防治腫瘤藥物中的應用。所述的PI3K抑制劑和PERK抑制劑在單獨使用時，均對腫瘤細胞的生長有一定抑制作用。聯合用藥后，該類藥物組合物能夠顯著抑制腫瘤細胞的生長、誘導凋亡、抑制細胞集落形成，效果顯著優于單獨用藥，具有良好的協同效應。該藥物組合物對人正常的血管內皮細胞具有較低的毒性，同時對腫瘤細胞具備良好的抑制作用，有望最終提高治療癌癥的效果，可應用于制備抗腫瘤的藥物領域。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含PI3K抑制劑和PERK抑制劑的藥物組合物及其應用。

背景技術

癌癥是僅次于心血管疾病的高死亡率疾病，全球癌癥患者和死亡病例都在不斷地增加。新增癌癥病例有近一半出現在亞洲，其中大部分在中國，中國新增癌癥病例高居世界第一位。尤其是在肝癌、食管癌、胃癌和肺癌等4種惡性腫瘤中，中國新增病例和死亡人數均居世界首位。這些癌癥的治療雖然以手術為主，但由于早期患者一般無明顯癥狀，在首次被確診的癌癥患者中，很多已為中晚期，失去了手術切除的機會，故非手術治療在腫瘤的綜合治療中有著十分重要的地位。其中，化療無論是術前化療、術后輔助化療還是姑息性化療，在綜合治療中占據舉足輕重的地位。目前常用的化療藥物多以長春瑞濱、紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶為主，其產生的化療反應，如惡心嘔吐較強烈以及對肝腎功能和骨髓損害等，一定程度上限制了其應用。

在復雜的酪氨酸激酶信號調節網路中，PI3K/Akt/m-TOR通路是至關重要的調控體系，它和細胞的增殖、分化、存活、凋亡、遷移、侵襲、信號的轉導和翻譯、血管生長、膜通透、糖轉運、神經突生長、膜皺熠、超氧化產生、肌動蛋白重組和趨化作用中起到關鍵的作用。愈來愈多的研究結果證明，活化的PI3K/Akt/m-TOR通路在人類腫瘤中出現的頻率最高。據估計，在30-50％的所有人類癌癥中(包括肺癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌和淋巴瘤)發生了腫瘤抑制基因PTEN(其為PI(3，4，5)P3磷酸酶和PI3K信號傳導的負調節劑)的遺傳缺失。另外，已將PI3K表達的升高與肺癌、卵巢癌和胰腺癌聯系起來，這些結果表明，PI3K酶的小分子抑制劑可能具有治療各種形式的癌癥的潛在價值。LY294002是首個合成的已知抑制PI3Kα/δ/β的小分子，在溶液中比在wortmannin中穩定，且能夠阻斷自噬體的形成。Dactolisib(BEZ235，NVP-BEZ235)是一種雙重ATP競爭性PI3K和mTOR抑制劑，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。Pictilisib(GDC-0941)是一種口服有效且特異性的PI3K抑制劑，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。Buparlisib(BKM120，NVP-BKM120)是一種選擇性的PI3K抑制劑，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。

已有研究發現內質網應激在不同腫瘤中激活。PERK/eif2α通路是內質網應激下游的重要傳感通路。蛋白激酶R樣內酯(PERK)是位于內質網膜上的一種Ⅰ型跨膜蛋白，屬于eIF2α上游激酶家族中的一種。PERK通過寡聚化和自身磷酸化活化，導致其下游因子真核翻譯起始因子2α亞單位(eIF2α)磷酸化，磷酸化的eIF2α可直接抑制蛋白合成，致使新生的多肽流出內質網以減輕其負擔，維持細胞內環境平衡。體外研究發現將PERK/eIF2α通路敲除后，細胞對內質網應激所致凋亡敏感性增加，而增強PERK/eIF2α通路，細胞凋亡減少，證明抑制PERK/eIF2α通路可促進細胞凋亡。GSK2656157是一種ATP競爭性的高選擇性PERK抑制劑。GSK2606414是一種口服具有生物活性的、有效的、選擇性PERK抑制劑。ISRIB(trans-isomer)，反式異構體ISRIB，是一種高度選擇性PERK抑制劑，通過抑制雌激素受體的平衡來抑制PERK信號通路來抑制內質網的平衡，降低面對內質網脅迫的細胞的存活率。