[發(fā)明專(zhuān)利]一種間氰甲基苯甲酸甲酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710110650.5
• 申請(qǐng)日: 2017-02-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106928092B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉輝
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海微巨實(shí)業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C253/20
• 分類(lèi)號(hào): C07C253/20;C07C255/41
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種間氰甲基苯甲酸甲酯的制備方法，以間溴苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化制備得到間溴甲基苯甲酸甲酯；經(jīng)格氏反應(yīng)制備得到間甲氧甲?；揭掖迹唤?jīng)氧化制備得到間甲氧甲酰基苯乙酸；經(jīng)酰胺化、脫水最終制備得到間氰甲基苯甲酸甲酯；本發(fā)明的制備方法=設(shè)計(jì)巧妙，路線新穎；所用原料價(jià)格便宜易得，工藝簡(jiǎn)單易行；收率高，所得最終產(chǎn)品純度高，質(zhì)量好；無(wú)危險(xiǎn)工藝，避開(kāi)了傳統(tǒng)合成中用到的劇毒物質(zhì)氰化物以及昂貴的氰化試劑；對(duì)設(shè)備需求簡(jiǎn)單，降低生產(chǎn)難度和生產(chǎn)成本投入；有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，經(jīng)濟(jì)效益好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種解熱鎮(zhèn)痛藥酮洛芬中間體的制備方法，即間氰甲基苯甲酸甲酯的合成方法。

背景技術(shù)

酮洛芬又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、優(yōu)布芬、優(yōu)洛芬或Profenid，化學(xué)名為α-甲基-3-苯甲?；揭宜幔怯煞▏?guó)Ｒhone-Poulenc 公司化學(xué)家Farge、Messer 和Moutounier 于1967 年開(kāi)發(fā)的優(yōu)良的2-芳基丙酸類(lèi)非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物；其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制體內(nèi)環(huán)氧合酶、脂氧化酶的生物活性，從而抑制致炎物質(zhì)前列腺素、白三烯的合成，具有對(duì)抗緩激肽釋放、清除羥自由基以及穩(wěn)定溶酶體膜活性，從而產(chǎn)生良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，并增強(qiáng)其外周止痛效果。

間氰甲基苯甲酸甲酯是合成酮洛芬的關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有技術(shù)中，間氰甲基苯甲酸甲酯的合成有如下方案：方案一，如專(zhuān)利號(hào)為US 20140275003的專(zhuān)利公開(kāi)的，以間溴苯甲酸甲酯與4-異惡唑硼酸為原料偶聯(lián)反應(yīng)制備，該路線收率達(dá)到69％，但是所用4-異惡唑硼酸以及催化劑三苯基膦氯化鈀比較昂貴；方案二，如Bioorganic & Medicinal Chemistry，2013,21，2056-2067，WO 2012173784公開(kāi)的，以間溴甲基苯甲酸甲酯為原料與NaCN或者氰化鉀為原料制備，該路線簡(jiǎn)潔，收率高，但是該路線用到劇毒物質(zhì)氰化鈉、氰化鉀；方案三：如WO 2012006475公開(kāi)的，以間溴甲基苯甲酸甲酯與三甲基硅腈為原料制備，該方案的收率達(dá)到65％，但是該路線所用氰化試劑較貴，限制了使用；方案四，如WO 2000039125公開(kāi)的，以間溴甲基苯甲酸甲酯與2-甲基-2-羥基丙腈為原料制備，該方案所用試劑較貴；現(xiàn)有技術(shù)的方案不是收率較低就是制作成本太高，亦或是存在毒性較大試劑，均無(wú)法進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)應(yīng)用，因此，迫切需要研究出一種間氰甲基苯甲酸甲酯的新的合成方法里滿足生產(chǎn)需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種成本低廉、簡(jiǎn)單易操作、收率高、無(wú)劇毒試劑的酮洛芬中間體間氰甲基苯甲酸甲酯的制備方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問(wèn)題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種間氰甲基苯甲酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：

1）以間溴苯甲酸與氯化亞砜反應(yīng)合成酰氯，然后將酰氯冰浴下滴加到甲醇溶液中酯化，合成間溴甲基苯甲酸甲酯1：

；

2）將間溴甲基苯甲酸甲酯1在無(wú)水四氫呋喃中與Mg反應(yīng)制備格氏試劑，然后低溫下通入環(huán)氧乙烷合成中間體2：

；

3）在堿性條件下將中間體2經(jīng)tempo/NaClO/NaBr體系催化氧化成間甲氧甲酰基苯乙酸3：

；

4）將間甲氧甲?；揭宜?與氯化亞砜反應(yīng)合成酰氯，然后與氨水反應(yīng)合成酰胺4，最后用氯化亞砜脫水合成間氰甲苯甲酸甲酯5：

。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述步驟1）中，甲醇溶液為含有等摩爾碳酸氫鈉的甲醇溶液。