[發明專利]新烏頭堿在制備鈣通道阻斷劑中的應用

在審

• 申請號: 201710093899.X
• 申請日: 2017-02-21
• 公開（公告）號: CN106860452A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 李華;陶金;李旻;季和夷
• 申請（專利權）人: 上海益諾思生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦,朱水平

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及新烏頭堿在制備鈣通道、特別是L-型鈣通道Cav1.2亞型阻斷劑中的應用。

背景技術

烏頭類中藥屬于毛茛科植物，在我國使用已有2000多年的歷史。其植物主根為烏頭，側根為附子，獨根為天雄，均可入藥，是臨床常用的祛風散寒、除痹止痛之品。附子為毛茛科植物烏頭子根的加工品，首次記載于《神農本草經》，被譽為“回陽救逆第一要藥”。烏頭堿(ACO)是主根烏頭的重要成分，其在臨床上已引起心律失常和消化道副作用。新烏頭堿(MACO)是側根附子的生物堿類物質，是ACO的結構類似物，共同擁有C19母核結構，文獻資料檢索結果分析表明，附子作為中醫的常用藥物，其藥理作用非常廣泛，具有抗炎鎮痛、強心、抗休克、抗心律失常等多種作用，臨床常用附子作為配伍藥用于治療厥逆亡陽、脈微欲絕；腎陽不足、畏寒肢冷；風寒濕痹、周身骨節疼痛等癥獲得了較好的效果。但烏頭堿以及新烏頭堿是否作用于L-型鈣通道以及作用效果如何目前并無任何報道。

電壓門控型鈣通道按電生理特性可分為：高電壓門控型鈣通道及低電壓門控型鈣通道。前者分為：L-型、N-型、P/Q-型及R-型；后者又稱之為短暫T-型。L-型鈣通道是一種高電壓門控型鈣離子通道，普遍存在于體內各型細胞膜上。按其藥理學特性及表達不同，可分為Cav1.1、Cav1.2、Cav1.3及Cav1.4四種。Cav1.2型鈣通道分布廣泛，介導的鈣離子(Ca²⁺)內流誘導細胞產生鈣依賴的鈣釋放機制，使細胞發生相應的生理和生化反應。在心肌細胞膜上，Cav1.2亞型是L-型鈣通道的主要亞型，也是心肌細胞興奮過程中鈣離子內流的主要通道。Ca²⁺可通過L-型鈣通道的內流構成心室肌細胞動作電位平臺期。隨著Ca²⁺通過L-型鈣通道內流，激活了Ca²⁺從肌漿網中釋放，對鈣穩態和工作心肌細胞的興奮-收縮偶聯過程都起到重要作用。目前鈣通道、特別是L-型鈣通道阻斷劑，例如硝苯地平(Nifedipine)在臨床上廣泛用于高血壓、心絞痛以及心力衰竭等心血管疾病的預防或治療。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有技術中針對鈣通道的阻斷劑較少，且現有烏頭堿副作用大的現狀，提供一種新烏頭堿在制備鈣通道、特別是L-型鈣通道Cav1.2亞型阻斷劑中的應用。

本發明解決上述技術問題的技術方案之一是：新烏頭堿在制備鈣通道阻斷劑中的應用。

其中，所述新烏頭堿可以作為唯一活性成分；新烏頭堿還可以與其他活性成分例如其他現有鈣通道阻斷劑共同起作用。

本發明所述鈣通道阻斷劑又稱鈣拮抗劑。L-型鈣通道，特別是Cav1.2亞型，其為心血管系統上的主要鈣通道之一，目前臨床上常用的鈣通道阻斷劑主要作用于L-型鈣通道。本發明中，較佳地，所述鈣通道為L-型鈣通道Cav1.2亞型。

由此，本發明解決上述問題的技術方案之二是：新烏頭堿在制備預防和/或治療心血管疾病的藥物中的應用。所述心血管疾病為本領域現有L-型鈣通道能作用的心血管病，包括但不僅限于高血壓病、心絞痛等。

新烏頭堿(MACO)的結構式如下：

其中，新烏頭堿可以購買，也可以自行提取。

在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。

本發明所用試劑和原料均市售可得。

本發明的積極進步效果在于：新烏頭堿濃度依賴性對鈣通道，特別是L-型鈣通道Cav1.2亞型產生阻斷作用，可以將其作為鈣通道阻斷劑，用于治療高血壓等心血管疾病。不同于烏頭堿在臨床上引起的心律失常和消化道副作用，新烏頭堿的使用可以顯著避免上述副作用。

附圖說明

下面結合附圖及實施例對本發明作進一步描述：

圖1：Cav1.2轉染HEK293細胞，電生理驗證其介導的L-型鈣通道電流。其中，HEK293細胞鉗制在-70mV，刺激方波采用-60mV至0mV，刺激時程為150ms。A，DMSO溶劑(0.1％)對HEK293細胞轉染的Cav1.2電流無任何作用(n＝5)。B，硝苯地平(Nifedipine)(5μM)可顯著阻斷L-型Cav1.2電流(n＝5)。C，統計柱狀圖顯示DMSO溶劑及硝苯地平對Cav1.2電流的作用。***p<0.001vs.對照組(control)，“對照”組在檢測時沒有添加試劑。