[發明專利]一種具有1;2;4-惡二唑-結構片段的香豆素衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201710085727.8
• 申請日: 2017-02-17
• 公開（公告）號: CN106883225B
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發明（設計）人: 江成世;宋佳麗;張華;張娟;李家誠;成志強
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D413/14;A61K31/4245;A61K31/4709;A61K31/4439;A61P25/28
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 李桂存

本發明公開了一種具有1,2,4?惡二唑?結構片段的香豆素衍生物及其應用。該類衍生物具有如下所示的結構通式：；本發明結構新穎，合成路線操作簡便，收率高，安全性好。實驗證明本發明的化合物對AchE具有一定的抑制活性，因此本發明還涉及該類衍生物在制備預防和/或治療與膽堿能功能下降相關的疾病的藥物方面的應用，如阿爾茨海默病。本發明還提供預防和/或治療AD的藥物組合物，由具有1,2,4?惡二唑?香豆素結構片段的衍生物為活性成分或主要活性成分，輔以藥學上可接受的輔料。

技術領域

本發明涉及一種具有1,2,4-惡二唑-結構片段的香豆素衍生物及其應用，屬于藥物領域。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s Disease，AD)是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病(Noroozian M.Alzheimer’s disease:prototype of cognitive deterioration,valuable lessons to understand human cognition.Neurol.Clin.,2016,34,69-131)，臨床上尚無有效對因治療藥物。在發達國家，AD已經成為繼心臟病、惡性腫瘤、中風之后老年人死亡的第四位原因。目前，我國約有500萬AD患者，其數目已居世界第一(廖翠紅.阿爾茨海默病人的護理綜述.現代養生,2015,25,215-216)。AD已成為醫療保健系統的主要負擔，為社會、患者和家屬帶來了沉痛的精神和經濟壓力，是一場十分嚴重的“公共健康危機”。

AD病因及發病機制極其復雜，而膽堿能神經元損傷是較早被公認的AD發病機制。膽堿能學說認為，在AD病理過程中，基底前腦區的膽堿能神經元丟失以及神經遞質膽堿乙酰轉移酶活性下降，會導致乙酰膽堿的合成、釋放和攝取減少，從而造成學習和記憶力衰退(Armstrong RA.What causes alzheimer’s disease？Folia Neuropathol.,2013,51,169-188)。根據該假說，人們認為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制劑可增加中樞神經系統的乙酰膽堿含量，有助于改善AD病人的認識和記憶能力。目前，AChE抑制劑是被研究的最多且臨床上最為普遍認同的一線治療AD藥物，如他克林、多奈哌齊、雷司替明和加蘭他敏。然而，這些AchE抑制劑治療效果均不佳，例如他克林需一日服藥4次且具有潛在的嚴重肝毒，其他三種改善AD癥狀藥物只能在病情發展的特定階段有限的緩解或穩定病情且伴有嚴重副作用。因此亟需開發新型療效好、副作用低的AChE抑制劑。

1,2,4-惡二唑屬于五元雜環結構，因雜環分子摻入供電子原子(氧、氮)，能夠顯著增加配體和受體間的親和力和選擇性，其衍生物在醫藥中應用非常廣泛；香豆素是廣泛存在于自然界中的內酯類化合物，具有良好的藥物活性，如抗氧化、抗癌、抗HIV等，目前設計、合成高效低毒的香豆素類衍生物已經成為藥物研發工作的重要方向之一。

發明內容

本發明人經過對所在實驗室合成的1,2,4-惡二唑-香豆素衍生物的活性篩選，發現了一類結構相對簡單、具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的通式I所示的新化合物，由此可能對AD具有治療作用，從而在制備抗AD藥物領域具有潛在的用途。迄今為止，未見關于式I所示化合物的結構、制備方法及用途的報道。

本發明采用以下技術方案：

一種具有1,2,4-惡二唑-結構片段的香豆素衍生物，它具有如下通式I所示的結構：

其中：