[發(fā)明專利]芳酰基胍基奧司他韋羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710085240.X
• 申請(qǐng)日: 2017-02-15
• 公開（公告）號(hào): CN106905193B
• 公開（公告）日: 2018-11-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐進(jìn)宜;李兆亮;蒙彥春;徐盛濤;孟兆青;丁崗;王振中;蕭偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C279/22
• 分類號(hào): C07C279/22;C07C277/08;A61P31/16
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開了通式I所示的奧司他韋胍基羧酸衍生物芳酰基胍基奧司他韋羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的化合物對(duì)野生型和突變型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶顯示了良好的抑制活性，可以用于制備預(yù)防和/或治療流感病毒引起的疾病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說(shuō)是涉及芳酰基胍基奧司他韋羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

流感是流行性感冒(influenza)的簡(jiǎn)稱，是一種流感病毒引發(fā)的急性上呼吸道傳染病，一般秋冬季節(jié)是高發(fā)期。流感傳染性強(qiáng)、傳播速度快，主要通過(guò)空氣中的飛沫、人與人之間的接觸或與被污染物品的接觸傳播。典型的臨床癥狀是：急起高熱、全身疼痛、顯著乏力和輕度呼吸道癥狀。目前流感依舊是威脅人類生命健康的主要疾病之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界每年平均大約有25～50萬(wàn)人死于流感。

流感病毒還根據(jù)其表面的血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)的抗原性不同而分為很多亞型。其中NA有9種不同亞型(N1～N9)，HA有16種亞型(H1～H16)，二者可以相互組合而形成一百多種亞型。神經(jīng)氨酸酶(NA)，由節(jié)段6編碼(基因長(zhǎng)度為1407個(gè)核苷酸殘基)，為四聚體，由4條相同的糖基化多肽組成。NA可水解細(xì)胞表面糖蛋白受體的末端唾液酸殘基，促進(jìn)病毒的釋放與遷移，防止病毒聚集。

目前為止，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAIs)有扎那米韋、奧司他韋和帕拉米韋。奧司他韋為唯一口服藥物。然而，奧司他韋耐藥菌株不斷出現(xiàn)，例如H274Y，I117V，E119A，R292K等神經(jīng)氨酸酶突變株，使NA抑制劑的有效性下降。因此，耐藥菌株的出現(xiàn)，迫切需要研究新一代神經(jīng)氨酸酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)并合成一類結(jié)構(gòu)新穎的芳酰基胍基奧司他韋羧酸衍生物，從中篩選出具有較好活性的化合物，并提供這些化合物的制備方法及其在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。

經(jīng)過(guò)大量研究，本發(fā)明如下技術(shù)方案：

1、式I所示芳酰基胍基奧司他韋羧酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

其中，R為取代或未取代的烷烴、鹵素、硝基、羥基。

優(yōu)選的，R為氫、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基、溴、硝基；

優(yōu)選的，所述芳酰基胍基奧司他韋羧酸衍生物為下述化合物中的任意一種：

化合物A1：((3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(2-苯甲酰基胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A2：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-甲基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A3：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-甲基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A4：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-甲基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A5：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A6：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A7：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、

化合物A8：(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-三氟甲基苯甲酰基)胍基)-1-環(huán)己稀-1-羧酸、