[發明專利]一種合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法

有效

• 申請號: 201710084438.6
• 申請日: 2017-02-16
• 公開（公告）號: CN106588783B
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發明（設計）人: 高峰;曾賽蘭
• 申請（專利權）人: 上海晉魯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/30
• 分類號: C07D239/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種合成2?三氟甲基?5?溴嘧啶的方法，屬于有機化學領域。采用2?氨基?5?溴嘧啶為原料，在酸存在下，與亞硝酸鈉進行重氮化反應，隨后加入三氟甲基硼化物和堿反應后得到2?三氟甲基?5?溴嘧啶。該合成方法操作簡單，條件溫和，反應收率高，選擇性好，為該化合物的合成提供了一條簡便途徑。

技術領域

本發明涉及一種合成嘧啶化合物的方法，具體為一種合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法，屬于有機化學領域。

背景技術

2-三氟甲基-5-溴嘧啶作為重要的醫藥中間體，在新藥開發上應用廣泛，例如可以用來合成TRPA1調節劑、P2X7受體拮抗劑、抗凝血障礙劑、GRP119調節劑、組胺H3拮抗劑等，用于治療糖尿病、阿茲海默病等疾病的治療。

目前，2-三氟甲基-5-溴嘧啶的合成方法非常有限，主要合成方法有：

路線一、采用2-氯-5-溴嘧啶與碘化鈉、氫碘酸反應先生成活性更高的2-碘-5-溴嘧啶，接著在碘化亞銅催化下，與三氟甲基三甲基硅和氟化鉀反應，氨水淬滅，柱層析后得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶，收率12-27%。參考文獻：PCT Int. Appl. 2015052264; PCT Int.Appl.2014 057078;Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2011088888; Jpn. Kokai Tokkyo Koho,2011219368; PCT Int. Appl. 2009119537; PCT Int. Appl.2009117421; PCT Int.Appl.2006136442; PCT Int. Appl.2006040192; PCT Int. Appl. 2005014571; PCTInt. Appl. 2005040144; PCT Int. Appl. 2004101546.

該方法中，起始原料價格較貴、步驟長、收率低，采用柱層析純化方法不利于較大規模的制備。

路線二、采用2-碘-5-溴嘧啶，在碘化亞銅催化下，與二乙基鋅、DMPU、碘三氟甲烷三者事先在-60℃活化生成的 Zn(CF₃)₂(DMPU)₂ 試劑，在50-120℃/DMPU條件下，反應硅膠柱層析得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶，收率99%。參考文獻：Chem.Eur. J. 2015, 21,96-100;

該方法中采用活潑性很高的二乙基鋅，同時超低溫制備活化試劑，操作上對工藝安全和設備要求較高；碘三氟甲烷目前多為試劑級別提供，大量購買相對困難；體系復雜，產物純化相對困難。

以上兩種方法盡管都可以得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶，但作為市場需求較大的醫藥中間體產品，仍需要對其合成路線進行開發和優化，找到一條比較適合放大生產的方法，以滿足日益增加的需求。

發明內容

為了克服上述缺陷，本發明提供了一條新的合成路線。采用2-氨基-5-溴嘧啶重氮化反應，接著與硼試劑三氟甲基化后得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶。

一種合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步驟：2-氨基-5-溴嘧啶在酸存在下，與亞硝酸鈉進行重氮化反應，隨后加入三氟甲基硼化物和堿反應得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶。

進一步地，在上述技術方案中，所述2-氨基-5-溴嘧啶、酸、亞硝酸鈉、三氟甲基硼化物和堿的摩爾比為1:1-5:1-2:1-3:1-3。

進一步地，在上述技術方案中，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一種或幾種。

進一步地，在上述技術方案中，所述重氮化反應溫度為-10℃～10℃。