[發(fā)明專利]一種化合物的新晶型及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710083678.4
• 申請日: 2017-02-16
• 公開（公告）號: CN106831608A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈小寧;李文全;孫建華;袁玉;張冠軍;陳鹿鹿;陳磊;柯佳穎
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇艾迪藥業(yè)有限公司;南京安賽萊醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54;A61P31/18
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務(wù)所(普通合伙)32204
• 代理人: 柏尚春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)，特別是涉及一種化合物的新晶型及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前沒有針對HIV病毒感染的治愈方法。20世紀90年代中期，高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy,HAART)的出現(xiàn)被認為是艾滋病治療史上里程碑性的事件。HAART聯(lián)合使用數(shù)種能夠阻斷或抑制HIV病毒入胞、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、裝配等過程的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，從而充分抑制病毒的增殖，將感染者體內(nèi)的病毒載量降低到實驗室檢測水平以下(≤50拷貝/ml)，使之免疫系統(tǒng)功能得到一定程度的恢復(fù)，最終顯著延緩疾病的進展，大大降低AIDS的發(fā)病率和病死率，同時減少了HIV的傳播。近幾年來，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑已經(jīng)成為重要的一類控制和治療HIV感染的藥物。迄今為止，美國FDA批準的抗HIV藥物共有20多種，主要分為六大類：核苷(酸)類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors，N(t)RTI)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合抑制劑、整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑(INSTI)和輔助受體抑制劑。初治AIDS患者的優(yōu)選抗病毒治療方案目前由2種N(t)RTI再聯(lián)合1種NNRTI或PI、或INSTI組成，DHHS發(fā)布的指南自2009年開始列出了4種此類治療方案：①替諾福韋+恩曲他濱+依非韋倫；②替諾福韋+恩曲他濱+達茹那韋/利托那韋；③替諾福韋+恩曲他濱+阿扎那韋/利托那韋；④替諾福韋+恩曲他濱+雷特格韋。

3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈，是一種新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可用于HIV病毒感染預(yù)防和治療，其英文名為3-[[3-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl]carbonyl]-5-methyl benzonitrile，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式：

分子式：C₁₈H₁₉N₃O₃ 分子量：325.14

該化合物的CAS號為1097628-00-6，曾用代號包括：GS9441(吉利德科學(xué)公司)、KM023(Kaino Medicine)以及ACC007(江蘇艾迪藥業(yè)有限公司)。

美國專利US2009/0163712 A1報道了該化合物的合成工藝方法，部分反應(yīng)操作再經(jīng)優(yōu)化，可用于工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)成本較低，可滿足我國對抗HIV藥物的迫切需求。但是用于制備醫(yī)藥組合物的活性物質(zhì)結(jié)晶，應(yīng)該具有高純度和高穩(wěn)定性，即使在較苛刻的儲存條件下，也應(yīng)該保持穩(wěn)定，還需確保該結(jié)晶形態(tài)在隨后的制劑制備和儲存中不會改變。至今為止，未見其相關(guān)晶型的研究結(jié)果報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有高純度和高穩(wěn)定性的3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈I晶型。

本發(fā)明的目的還在于提供上述3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈I晶型的制備方法與應(yīng)用。

本發(fā)明所述的一種3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈I晶型，該晶型以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如附圖1所示，在以下位置具有特征峰：6.6±0.1°,8.3±0.1°,10.7±0.1°,12.6±0.1°,13.3±0.1°,15.1±0.1°,16.6±0.1°,17.6±0.1°,19.0±0.1°,19.6±0.1°,20.1±0.1°,20.5±0.1°,21.7±0.1°,22.2±0.1°,23.5±0.1°,24.0±0.1°,24.7±0.1°,25.4±0.1°,26.9±0.1°,27.9±0.1°,28.7±0.1°,30.3±0.1°,38.2±0.1°。

如附圖2該晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)可見，本發(fā)明的3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈I晶型X-射線粉末衍射光譜，還顯示了多個特征吸收峰。