[發明專利]一種格列齊特粗品重結晶的制備方法

在審

• 申請號: 201710065492.6
• 申請日: 2017-02-06
• 公開（公告）號: CN106892856A
• 公開（公告）日: 2017-06-27
• 發明（設計）人: 任小亮;倫立軍;陳玉璽;吳玉良;夏海建
• 申請（專利權）人: 山東科源制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙)11316
• 代理人: 滑春生,趙永偉

技術領域

本發明屬于醫藥領域，尤其涉及到一種格列齊特粗品重結晶的制備方法。

背景技術

格列齊特，英文名：Gliclazide，分子式：C₁₅H₂₁N₃O₃S，化學名1-[六氫環戊(C)吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲。格列齊特屬第二代磺酰脲類口服降糖藥，兼具降血糖及改善凝血功能的雙重作用，不僅可以改善糖尿病患者的代謝，而且可以改善或延緩糖尿病血管并發癥的發生。格列齊特由法國SERVEIR公司開發，于1972年在法國上市，在國內外已廣泛用于臨床，成為目前治療Ⅱ型糖尿病最常用的藥物之一，也是我國一線口服降糖藥。其化學結構式如下：

傳統的格列齊特粗品重結晶的方法是將格列齊特粗品與定量的乙酸乙酯、活性炭等一起加熱回流，趁熱過濾活性炭，然后降溫析晶，再過濾溶劑便可得到格列齊特精品，收率在85%左右，精制之后的格列齊特與精制前粗品相比，雜質個數多，并且純度也隨之降低。此重結晶方法存在很大的缺陷，那就是格列齊特在乙酸乙酯中會有很大程度的降解，最終導致精制出來的格列齊特精品有時反而沒有粗品純度高，并且總體收率偏低。

發明內容

針對上述傳統提純方法存在的不足，本發明的目的就是為了規避乙酸乙酯所帶來的風險，提供一種工藝簡單合理、純度及收率更高、成本更低，更易工業化生產的格列齊特粗品重結晶的制備方法。

本發明的技術解決方案是：

本發明一方面提供一種格列齊特粗品重結晶的制備方法，包括下列步驟：

1）將粗品格列齊特溶于定量的溶劑中，加入活性炭加熱回流；

2）保溫，然后趁熱過濾；

3）濾液降溫的同時，滴加定量的弱極性溶劑以調劑體系的極性；

4）體系降溫析晶，抽濾便可得到精品格列齊特。

進一步優選的，步驟 1）中所述的溶解格列齊特的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氫呋喃中的一種。

進一步優選的，步驟 2）中所述的保溫時間為0.1-2小時。

進一步優選的，步驟 2）中所述的保溫時間為0.5-1小時。

進一步優選的，步驟 1）中所述溶解格列齊特溶劑的用量為格列齊特的質量的4-12倍。

進一步優選的，步驟 3）中所述的弱極性溶劑為石油醚、正己烷、正庚烷中的一種。

進一步優選的，步驟 3）中所述弱極性溶劑為格列齊特質量的5-15倍。

進一步優選的，步驟 4）中所述的體系降溫析晶的溫度在-5℃-10℃。

本發明與現有技術比較具有以下有益效果：

（1）規避了格列齊特在弱堿性溶劑乙酸乙酯中降解所帶來的風險，采用中性溶劑抑制了其產品降解程度；

（2）滴加弱極性溶劑改變溶劑的極性，可使格列齊特幾乎全部析晶，有效提高產品收率，降低生產成本；

（3）原料易得，工藝簡單合理，整個過程無廢水、廢氣產生。與現有傳統的生產工藝相比，本發明具有非常明顯的經濟效益和環境效益。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。

下面結合具體實施例對本發明的應用原理作進一步描述。

實施例1

在1000ml四口燒瓶內加入50g格列齊特粗品、200 g二氯甲烷、3g活性炭。加熱至回流，保溫30分鐘，之后趁熱過濾。濾液降溫，同時緩慢滴加石油醚250 g。滴完之后體系降溫至-5℃，在此溫度下，保溫析晶1小時。之后體系抽濾，得到格列齊特精品48.8g，收率97.6%。液相面積歸一含量99.93%，最大單雜0.03%。

實施例2

在2000ml四口燒瓶內加入50g格列齊特粗品、400g二氯甲烷、3g活性炭。加熱至回流，保溫60分鐘，之后趁熱過濾。濾液降溫，同時緩慢滴加正己烷500g。滴完之后體系降溫至0℃，在此溫度下，保溫析晶0.5小時。之后體系抽濾，得到格列齊特精品48.3g，收率96.6%。液相面積歸一含量99.95%，最大單雜0.03%。

實施例3