[發明專利]一種具有抗菌活性的五環三萜類化合物

有效

• 申請號: 201710061481.0
• 申請日: 2017-01-26
• 公開（公告）號: CN108358990B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 王宏林;尹倩倩;白晶;孫楊;唐鋒;趙興俄;崔琳琳
• 申請（專利權）人: 蘇州博創園生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

本發明涉及一種具有抗菌活性的五環三萜類化合物。本發明所述的化合物對多種革蘭氏陽性菌和真菌都有顯著的抑制效果。本發明還揭示了該化合物在制備治療和/或預防細菌感染和真菌感染的藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于藥物學領域，更具體地，本發明涉及一種具有抗菌活性作用的五環三萜類化合物及其在制備治療和/或預防細菌感染和真菌感染的藥物中的應用。

背景技術

細菌感染是人類生命和健康的主要威脅，自磺胺和青霉素問世以來，人類陸續發明的抗生素主要通過抑制細菌細胞壁合成，抑制或干擾細菌的核酸和蛋白質的代謝與合成途徑達到抗菌目的。然而這些抗菌途徑容易誘導細菌發生突變而產生抗菌素耐藥性。因此人們一直在致力于開發新型的抗菌素。

金黃色葡萄球菌(S.aureus)是超過25％的人口共生定植的細菌。重要的是，這種生物能夠突破其初始定植部位，導致細菌傳播和疾病。金黃色葡萄球菌是醫院感染的主要原因，是感染性心內膜炎以及皮膚和軟組織感染最常見的病原，并且是食物傳染疾病的四大主要原因之一。耐抗生素菌株，如耐青霉素金黃色葡萄球菌菌株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株以及耐受被視為對金黃色葡萄球菌感染的最后防線的抗生素-萬古霉素的耐藥菌株的出現進一步突顯了金黃色葡萄球菌對人類健康的威脅。

單核細胞增多性李斯特氏菌是一種人畜共患病的病原菌，人感染后主要表現為敗血癥、腦膜炎和單核細胞增多。它在自然界中廣泛存在，不易被凍融，能耐受較高的滲透壓，在4℃的環境中仍可以生長繁殖，食品中存在的單核細胞增多性李斯特氏菌對人類的健康安全具有危險，我國將其列為21世紀對中國人衛生健康具有重大影響的12種病原微生物之一。

艱難梭菌是革蘭氏陽性菌的一種。艱難梭菌感染通常影響抗生素治療中的患者，因為該細菌僅能夠在耗盡細菌群落的患者結腸內繁殖。目前艱難梭菌感染是全世界的主要難題，該細菌感染癥狀為患者本身表現為從輕微自限性腹瀉至可能危及生命的、嚴重的結腸炎。老年患者最容易處于這些可能危及生命的疾病風險中且在過去10年中，這種疾病發生率已顯著增加。目前用于治療艱難梭菌感染的治療方法依賴于甲硝唑和萬古霉素的使用。然而，在部分情況下，這些抗生素是無效的，并且20％-30％的患者經歷該疾病的復發。

此外，近幾年由于廣譜抗生素、抗真菌藥物、抗腫瘤藥物以及一些免疫抑制劑的廣泛應用,使得條件致病菌感染發生率呈現逐年升高的趨勢,真菌的耐藥性也逐漸增強,使得臨床抗真菌治療效果受到限制影響。研究發現,目前臨床上耐藥真菌引起的深部感染,已經成為治療失敗的關鍵危險因素。

總體而言，隨著耐藥菌株的不斷出現，目前抗生素的效力在不斷下降，迫切需要開發新型的抗菌藥。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有抗菌活性作用的五環三萜類化合物及其在制備治療和/或預防細菌感染和真菌感染的藥物中的應用。本發明的五環三萜類化合物對多種菌都有顯著的抑制效果。

在本發明的第一方面，提供式(I)所示化合物或其異構體、溶劑合物或前體，或它們的藥學上可接受的鹽的用途，用于制備抑菌組合物：

其中，R獨立地選自：羥基、C1-C4烷氧基、芳氧基、AcO-、

R’獨立地選自：氫、羥基、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、鹵素。

在一個優選例中，R為

在另一優選例中，R為羥基。

在另一優選例中，R為AcO-。

在另一優選例中，R’獨立地選自：氫、羥基、C1-C2烷基。

在另一優選例中，所述的化合物通過靶向結合甲硫氨酸腺苷轉移酶2，調控甲硫氨酸腺苷轉移酶2蛋白功能，抑制細菌和真菌的生長。